Введение.​

---

Общая информация.​

Порошок сульфата амфетамина.



Таблетки "Аддерол".

В настоящее время амфетамин обычно назначают в качестве лекарства для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), нарколепсии и ожирения. Кроме того, он часто используется не по назначению в качестве средства повышения работоспособности и в рекреационных целях.

---

Химические свойства амфетамина.​

Амфетамин в неизмененном виде представляет собой прозрачную, летучую, маслянистую жидкость с характерным "рыбным" запахом и резким, едким вкусом, плохо растворимую в воде, легко растворимую в органических растворителях, температура кипения 200-203 °C.

Изомеры амфетамина.

Амфетамин - метиловое производное нейрохимического вещества фенетиламина с химической формулой C9H13N. Атом углерода, примыкающий к первичному амину, является стереогенным центром, и амфетамин представляет собой рацемическую смесь двух оптических изомеров в соотношении 1:1. Эта рацемическая смесь может быть разделена на отдельные изомеры: левоамфетамин и декстроамфетамин (l- и d-изомеры). Обычно твердые соли амфетамина включают амфетамина гидрохлорид, фосфат, сульфат. Сульфат декстроамфетамина является наиболее распространенной энантиочистой солью. Амфетамин также является основным соединением своего структурного класса, который включает ряд психоактивных производных.

Физические свойства амфетамина.​

Формула: C9H13N
Молярная масса: 135,210 г/моль
Плотность: 0,936 г/см3 при 25 °C
Температура плавления: 11,3 °C (52,3 °F)
Температура кипения: 200-203 °C (397 °F) при 760 мм рт. ст.

---

Подходы к синтезу амфетамина.​

Существует целый ряд наиболее распространенных подходов к синтезу амфетамина, каждый из которых имеет свои плюсы и минусы.

• Наиболее распространенным синтезом, не требующим разбора, является восстановление P2NP, которое может быть осуществлено с помощью алюминиевой амальгамы. Кроме того, восстановление может быть достигнуто с помощью NaBH4, LAH или газообразного водорода с катализатором (PtO2 или Pd/C) и избыточным давлением. P2NP также может быть создан путем простого сочетания нитроэтана и бензальдегида.

Бензальдегид до P2NP и восстановление P2NP до амфетамина.

• Одним из наиболее распространенных подходов к скрытому производству амфетамина является реакция Лейкарта, которая заключается в конденсации фенилацетона (фенил-2-пропанона, P2P) с формамидом или формиатом аммония в присутствии муравьиной кислоты и последующем кислотном гидролизе полученного N-формиламфетамина.

Реакция Лейкарта.

• Амфетамин также может быть получен путем восстановления аминированием фенилацетона (P2P) в присутствии металлического катализатора. Реакция протекает с образованием промежуточного имина. Примеры реакции включают: Гетерогенное каталитическое восстановление фенилацетона аммиаком. Катализатором может служить палладий на угле, оксид платины или никель Ранея. Процесс может быть завершен амальгамой алюминия, цинка или магния.

Катализатор P2P, активированный восстановительным аминированием.

• При необходимости изомеры амфетамина - декстроамфетамин и левоамфетамин - можно разделить с помощью винной кислоты. Также был представлен подход для стереоселективного получения декстроамфетамина, который включает восстановительное аминирование фенилацетона S-α-метилбензиламином. Полученный имин восстанавливается с помощью Pd/C или никеля Ранея и очищается в виде гидрохлорида. Затем N-бензильная группа гидрируется в присутствии палладия на древесном угле для получения декстроамфетамина высокой оптической чистоты.

Восстановительное аминирование фенилацетона S-α-метилбензиламином.


Декстроамфетамин из аддукта восстановительного аминирования.

---

Заключение.​

Амфетамин - это мощный стимулятор, который широко использовался не по назначению на протяжении всей истории человечества. Его химические свойства и подходы к синтезу разнообразны и сложны. Он может быть синтезирован с помощью ряда вышеупомянутых методов. В зависимости от желаемого результата следует выбирать соответствующий подход к синтезу. Различные подходы к синтезу амфетамина могут быть в дальнейшем оптимизированы и усовершенствованы, что позволит получать более эффективный и действенный препарат.

В заключение следует отметить, что синтез амфетамина - это сложный, но полезный процесс. При наличии необходимых ресурсов, понимания химических свойств и правильного подхода амфетамин может быть синтезирован для различных целей. Рассмотренные здесь подходы к синтезу дают полное представление о доступных вариантах получения препарата.

Введение.​

Метамфетамин Общая информация.​

Формы метамфетамина.

Метамфетамин относится к химическим классам замещенных фенэтиламинов и замещенных амфетаминов. Он имеет ту же химическую формулу C10H15N, что и другие диметилфенэтиламины, являясь одним из них по положению.

Закон о контролируемых веществах относит его к стимуляторам Списка II, что означает, что им можно легко злоупотреблять, но он имеет законное медицинское назначение (в одобренных FDA препаратах). Для его получения необходим рецепт, который не подлежит пополнению. Единственный существующий препарат метамфетамина - Desoxyn®, выпускаемый в таблетках по 5, 10 и 15 миллиграммов с немедленным и пролонгированным высвобождением и применяемый для лечения ожирения и СДВГ.

---

Химические свойства метамфетамина.​

Метамфетамин - это хиральное химическое соединение с двумя различными формами, декстрометамфетамином и левометамфетамином. При комнатной температуре свободное основание метамфетамина представляет собой прозрачную и бесцветную жидкость с узнаваемым запахом листьев герани. Он растворим в диэтиловом эфире и этаноле и может смешиваться с хлороформом. Декстрометамфетамин является более мощным стимулятором центральной нервной системы (ЦНС) по сравнению с левометамфетамином; тем не менее, считается, что оба они вызывают зависимость и привыкание при злоупотреблении и способны вызывать схожие симптомы токсичности в высоких рекреационных дозах.

Стереоизомеры метамфетамина (химические зеркальные отражения).

И наоборот, гидрохлоридная соль метамфетамина не имеет запаха и обладает кислым вкусом. Она имеет температуру плавления 170-175 °C (338-347 °F) и обычно представлена в виде белых кристаллов или белого порошка при комнатной температуре. Гидрохлоридная соль также легко растворима в этаноле и воде. В 2013 году в ходе исследования биореакторов в сточных водах было обнаружено, что метамфетамин обычно разлагается в течение 30 дней под воздействием света.

Название по ИЮПАК: (RS)-N-метил-1-фенилпропан-2-амин

Другие названия: Batu, Bikers Coffee, Black Beauties, Chalk, Chicken, Feed, Crank, Crystal, Glass, Go-Fast, Hiropon, Ice, Meth, Methlies Quick, Poor Man's Cocaine, Shabu, Shards, Speed, Stove Top, Tina, Trash, Tweak, Uppers, Ventana, Vidrio, Yaba, Yellow Bam, Desoxyn, Methedrine, N-methylamphetamine, N,α-dimethylphenethylamine, desoxyephedrine;

---

Физические свойства метамфетамина.​

Формула: C10H15N;

Молярная масса: 149,237 г/моль;

Плотность: 0,9 г/см3 при 25 °C;

Температура плавления: 170 - 175 °C (338 - 347 °F) для соли гидрохлорида;

Температура кипения: 212 °C (414 °F) при 760 мм рт. ст;

---

Подходы к синтезу метамфетамина.​

Восстановительное аминирование Лейкарта P2P.


Алюминиевая амальгама (Al/Hg) P2P восстановление.



Восстановительное аминирование P2P с помощью NaBH4.


Синтез метамфетамина из эфедрина.


Получение метамфетамина из фенилацетальдегида с помощью реактива Гриньяра.

Тот же процесс, который используется для разделения амфетамина, может быть использован для разделения изомеров d- и l-метамфетамина с помощью винной кислоты.

---

Заключение.​

Метамфетамин - мощный наркотик-стимулятор с широким спектром потенциальных эффектов. Он обладает высоким потенциалом злоупотребления и может привести к целому ряду негативных последствий для здоровья. Однако при безопасном и ответственном использовании он может стать эффективным средством для лечения некоторых заболеваний. Зная общую информацию, химические свойства и физические характеристики метамфетамина, а также различные подходы к синтезу, можно безопасно и ответственно использовать этот наркотик. Обладая этими знаниями, мы сможем принимать взвешенные решения об использовании метамфетамина и обеспечивать его безопасное и ответственное применение.

Введение.​

Замещенные диметоксиамфетамины (также известные как DOx) относятся к классу психоделических амфетаминов, первоначально синтезированных и задокументированных Александром Шульгиным в ходе его исследования психоактивных фенэтиламинов в 1970-х годах. Позже Шульгин опубликовал свои находки вместе с другими соединениями, полученными из мескалина, в своей полуавтобиографической книге/справочнике по органическому синтезу PiHKAL ("Фенетиламины, которые я знал и любил").

4-Замещенные-2,5-диметоксиамфетамины (DOx) - это химический класс замещенных производных амфетамина с метоксигруппами во 2- и 5-положениях фенильного кольца и заместителем, таким как алкил или галоген, в 4-положении фенильного кольца. Большинство соединений этого класса являются мощными и длительно действующими психоделическими препаратами и выступают в качестве высокоселективных частичных агонистов рецепторов 5-HT2A, 5-HT2B и 5-HT2C. В этой теме вы можете найти наиболее популярные синтезы представителей семейства DOx, таких как DOB, DOM, DOI, DOC.

​

Процедуры.​

Синтез DOB (4) .​

1-(2,5-Диметоксифенил)-2-нитропропен (2).​

Раствор 10,0 г 2,5-диметоксибензальдегида (1) в 50 мл ледяной уксусной кислоты был обработан 6,8 г нитроэтана и 4,0 г безводного ацетата аммония. Эту смесь нагревали на паровой бане в течение 3 ч, а затем реагент/растворитель удаляли под вакуумом. Остаток суспендировали в H2O и экстрагировали CHCl3. Удаление растворителя из объединенных экстрактов дало 11,2 г нечистого 1-(2,5-диметоксифенил)-2-нитропропена (2), который при перекристаллизации из 75 мл кипящего MeOH дал 6,7 г продукта с т.пл. 73-75 °C.

2,5-Диметоксиамфетамина гидрохлорид (2,5-ДМА) (3).​

Раствор 17,0 г 1-(2,5-диметоксифенил)-2-нитропропена (2) был приготовлен в 500 мл безводного Et2O. Этот раствор медленно добавили к хорошо перемешиваемой суспензии 12,0 г LAH в 700 мл безводного Et2O. Затем смесь доводили до рефлюкса и выдерживали в течение 20 ч, охлаждали на внешней ледяной бане, а избыток гидрида уничтожали осторожным добавлением H2O. Наконец, добавили 500 мл H2O, затем 300 г тартрата калия-натрия и достаточное количество водного NaOH, чтобы довести pH до уровня выше 9. Две фазы были разделены, а эфирная фаза высушена добавлением безводного MgSO4. [Выпаривание эфира для получения свободного основания 2,5-ДМА]. Сушильный агент удаляли фильтрованием, а прозрачный фильтрат насыщали потоком безводной HCl. Образовавшиеся кристаллы гидрохлорида 2,5-диметоксиамфетамина (2,5-ДМА) (3) отделяли фильтрованием, промывали безводным Et2O и сушили до постоянного веса 16,3 г. Перекристаллизация из EtOH дала аналитический образец с м.п. 114-116 °C. Соль гидробромида плавится при 129-131 °C.

2,5-Диметокси-4-бромоамфетамин (ДОБ) (4).​

К хорошо перемешанному раствору 1,95 г свободного основания 2,5-диметоксиамфетамина (2,5-ДМА) (6) в 12 мл ледяной уксусной кислоты добавили 1,8 г элементарного брома, растворенного в 4 мл уксусной кислоты, в течение 5 мин. Слегка экзотермическую реакцию перемешивали в течение 3 ч, а затем добавили около 200 мл H2O. Мутный раствор промыли 2 x 100 Et2O, довели до основного состояния с помощью водного NaOH и экстрагировали 3 x 100 мл CH2Cl2. Выпаривание растворителя из объединенных экстрактов дало около 3 мл бледно-янтарного масла, которое было растворено в 250 мл безводного Et2O и насыщено безводным газом HCl. Мелкие белые кристаллы гидрохлорида 2,5-диметокси-4-бромоамфетамина (7), DOB, были получены фильтрованием, промыты Et2O и высушены на воздухе. Их масса составила 1,7 г, а температура при температуре 195-196 °C. Перекристаллизация из IPA позволила довести температуру до 207-208 °C.

​

Синтез DOM (3).​

1-(2,5-Диметокси-4-метилфенил)-2-нитропропен (2).​

К раствору 54,9 г 2,5-диметокси-4-метилбензальдегида (1) (см. рецепт 2C-D для его получения) в 215 г ледяной уксусной кислоты добавили 19,5 г безводного ацетата аммония и 30,6 г нитроэтана. Эту смесь нагревали в течение 3 ч на паровой бане, затем реакционную смесь охлаждали на бане с влажным льдом, что позволило спонтанно образоваться желтым кристаллам. Добавили столько H2O, сколько было возможно (чуть меньше, чем до стойкого мутного маслянистого характера), и после нескольких дополнительных часов стояния кристаллический 1-(2,5-диметокси-4-метилфенил)-2-нитропропен (2) был удален фильтрованием и перекристаллизован из кипящей уксусной кислоты. Выход после высушивания до постоянного веса составил 28,3 г, а температура м.п. 87-88 °C.

2,5-Диметокси-4-метиламфетамина гидрохлорид (DOM) (3)​

Метод A.​

Суспензию 9,5 г LAH в 750 мл хорошо перемешиваемого безводного Et2O выдерживали при температуре рефлюкса в инертной атмосфере, при этом возврат сконденсированного растворителя проходил через наперсток Сокслета, содержащий 9,5 г 1-(2,5-диметокси-4-метилфенил)-2-нитропропена (2). После завершения добавления нитростирола перемешиваемую суспензию выдерживали при температуре рефлюкса еще 4 ч, затем охладили до комнатной температуры и оставили перемешиваться на ночь. Избыток гидрида был уничтожен добавлением 750 мл 8% H2SO4, осторожно, до прекращения выделения водорода, затем со скоростью, позволяющей образовавшемуся твердому веществу диспергироваться. Фазы разделили, водную фазу промыли один раз Et2O, обработали 225 г тартрата калия-натрия и довели до основного состояния (pH >9) с помощью 5% NaOH. Экстрагировали 3x150 мл CH2Cl2, экстракты объединили и растворитель удалили в вакууме. Остаток представлял собой 9,6 г прозрачного масла, которое спонтанно образовывало кристаллы с mp 60,5-61 °C в гексане. Эти твердые вещества растворили в 150 мл безводного Et2O и насытили безводной HCl. После выдерживания при комнатной температуре в течение 2 ч кристаллический 2,5-диметокси-4-метиламфетамина гидрохлорид (DOM) (3) был удален фильтрованием, промыт Et2O и высушен на воздухе до постоянного веса. Было получено 8,25 г сверкающих белых кристаллов с м.п. 190,5-191,5 °C. Сульфат имел м.п. 131 °C.


Метод Б.
Вышеуказанный нитростирол также может быть преобразован в конечный аминный продукт через посредничество соответствующего фенилацетона. К хорошо перемешиваемой суспензии 10,4 г порошкообразного железа в 20 мл ледяной уксусной кислоты при температуре рефлюкса добавляют 4,9 г 1-(2,5-диметокси-4-метилфенил)-2-нитропропена (2) в виде твердого вещества. Рефлюксирование продолжалось в течение 2 ч, затем все отфильтровали через влажный Целит. После промывки 300 мл H2O и 300 мл Et2O объединенный фильтрат и промывки были разделены, и водная фаза была экстрагирована 2 x 100 мл Et2O. Органическую фазу и экстракты объединили, промыли 2 x 100 мл насыщенного K2CO3 и удалили растворитель под вакуумом, получив красноватое масло массой 3,3 г. Его перегнали при 111-115 °C при 0,5 мм рт. ст. с получением бледно-зеленого твердого вещества. После перекристаллизации из бензола было получено 2,8 г 1-(2,5-диметокси-4-метилфенил)-2-пропанона в виде белых кристаллов с темп. пл. 57-59 °C. Этот кетон также был описан как бледно-желтое масло с температурой 115-118 °C при 0,4 мм рт. ст. К раствору 0,7 г 1-(2,5-диметоксифенил-4-метил)-2-пропанона в 20 мл MeOH добавили 6,0 г ацетата аммония, 0,3 г цианоборогидрида натрия и 3 г молекулярных сит Linde 3 A. Смесь перемешивали в течение ночи, твердые частицы удалили фильтрованием, а фильтрат растворили в 100 мл H2O. Раствор подкислили разбавленной H2SO4 и промыли 2 x 25 мл CH2Cl2. Водную фазу осветляли водным NaOH, а продукт экстрагировали 2 x 25 мл CH2Cl2. Растворитель удалили под вакуумом, остаток перегнали (при 160 °C при 0,2 мм рт. ст.) с получением бесцветного продукта, который растворили в 3 мл IPA, нейтрализовали концентрированной HCl и разбавили 50 мл безводного Et2O. Было получено 0,18 г 2,5-диметокси-4-метиламфетамина гидрохлорида (3) (DOM) в виде белого твердого вещества с м.п. 187-188 °C.

Оптические изомеры DOM были получены двумя способами. Рацемическое основание было выделено в виде соли орто-нитротартраниловой кислоты перекристаллизацией из EtOH. Кислота (+) дает преимущественно (+) или "S" изомер DOM. Кроме того, вышеупомянутый 1-(2,5-диметокси-4-метилфенил)-2-пропанон может быть восстановительно аминирован оптически активным альфа-метилбензиламином с помощью никеля Рэйни. Этот амин выделяют и очищают перекристаллизацией гидрохлоридной соли. Когда он стал оптически чистым, бензильная группа была удалена гидрогенолизом с палладием на угле. Температура м.п. любого из оптических изомеров в виде солей гидрохлорида составляет 204-205 °C.

Синтез DOI.​

N-(1-(2,5-Диметоксифенил)-2-пропил)фталимид (3).​

Смесь 14,8 г фталевого ангидрида (2) и 19,5 г 2,5-диметоксиамфетамина (1) (2,5-ДМА) (см. синтез ДОБ выше) в качестве свободного основания постепенно нагревали до 150 °C с открытым пламенем. При этом образовывалась одна прозрачная фаза с потерей H2O. После того как горячий расплав оставался спокойным в течение нескольких мгновений, ему дали остыть до 50 °C и затем разбавили 100 мл горячего MeOH. Раствор перемешивали до однородности, высевали продукт и охлаждали в ледяной бане для завершения кристаллизации. После удаления продукта фильтрацией, редкой промывки MeOH и сушки на воздухе было получено 24,6 г N-(1-(2,5-диметоксифенил)-2-пропил)фталимида (3) в виде белых кристаллов с м.п. 105-106 °C.

N-[1-(2,5-Диметокси-4-йодфенил)-2-пропил]фталимид (4).​

К раствору 2,0 г N-(1-(2,5-диметоксифенил)-2-пропил)фталимида (3) в 15 мл теплой уксусной кислоты, который энергично перемешивали, добавили раствор 1,2 г монохлорида йода в 3 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре около 40 °C, в течение которых наблюдалось определенное осветление цвета, но твердые вещества не образовывались. Реакционную смесь вылили в 600 мл H2O, в результате чего образовался красноватый глобус, плавающий в желто-оранжевой непрозрачной водной фазе. Глобулу физически удалили, растворили в 30 мл кипящего MeOH, который при охлаждении на ледяной бане выпал в осадок в виде белых кристаллов. Их удалили фильтрованием, промыли MeOH и высушили на воздухе, получив 1,5 г N-[1-(2,5-диметокси-4-йодфенил)-2-пропил]фталимида (4) в виде мелких белых кристаллов с легким фиолетовым оттенком. Температура м.п. составляла 103-105,5 °C, а температура смеси с исходным неиодированным фталимидом (м.п. 105-106 °C) была пониженной (85-98 °C). Экстракция водной фазы после подщелачивания дала дополнительно 0,15 г продукта.

2,5-Диметокси-4-йодоамфетамина гидрохлорид (DOI).​

Раствор 0,75 г N-(1-(2,5-диметокси-4-йодофенил)-2-пропил)фталимида (4) в 10 мл EtOH обрабатывали 0,3 мл гидразин-гидрата, и прозрачный раствор выдерживали при рефлюксе на паровой бане в течение ночи. После охлаждения наблюдалась кристаллизация 1,4-дигидроксифтализина, которая начиналась в виде мелких шариков, но в конце концов стала обширной и довольно свернутой. Эти твердые вещества были удалены фильтрованием и имели температуру около 340 °C (контрольные образцы плавились в диапазоне от пяти до десяти градусов в области 335-350 °C). Фильтрат растворили в 100 мл CH2Cl2 и экстрагировали 2 х 150 мл 0,1 N HCl. Водные экстракты промывали один раз CH2Cl2, доводили до основного состояния 5 %-ным NaOH и экстрагировали 3 х 100 мл CH2Cl2. Удаление растворителя в вакууме дало 0,5 г бесцветного масла, которое растворили в 300 мл безводного Et2O и насытили газом безводной HCl. После фильтрации и сушки на воздухе было получено 0,35 г 2,5-диметокси-4-йодоамфетамина гидрохлорида (5) (DOI) в виде белых кристаллов, которые плавились при 200,5-201,5 °C. Это значение не улучшилось при перекристаллизации.

Синтез DOC.​

Раствор 6,96 г гидрохлорида 2,5-диметоксиамфетамина (1) (2,5-ДМА) (см. синтез DOC выше) в 250 мл H2O был доведен до основного состояния с помощью водного NaOH и экстрагирован 3 x 75 мл CH2Cl2. После удаления растворителя из объединенных экстрактов под вакуумом остаток свободного основания растворили в 36 г ледяной уксусной кислоты и при хорошем перемешивании охладили до 0 °C на внешней ледяной бане. Затем с помощью пипетки Пастера добавили 3 мл жидкого хлора (Cl2) [или газообразного Cl2, который можно получить с помощью аппарата Киппа]. Образование HCl было очевидным, и реакцию перемешивали еще 3 ч. Затем смесь вылили в 300 мл H2O и промыли 3 x 100 мл Et2O. Водную фазу довели до основного состояния с помощью NaOH и экстрагировали 3 x 150 мл CH2Cl2. После удаления растворителя из объединенных экстрактов остаток растворяли в Et2O и насыщали газом безводной HCl. Образовался тяжелый маслянистый осадок. Надосадочную жидкость эфира декантировали, а остаток тщательно перемешали с 200 мл свежего безводного Et2O. Все выделилось в виде белой кристаллической массы массой 2,3 г. Ее растворили в 12 мл кипящего MeOH и разбавили 230 мл кипящего Et2O. Прозрачный раствор был быстро отфильтрован с получением прозрачного, бледно-янтарного маточного раствора, который вскоре начал осаждать блестящие белые кристаллы. После фильтрации, промывки Et2O и сушки на воздухе до постоянного веса было получено 1,4 г 2,5-диметокси-4-хлорамфетамина гидрохлорида (1) (DOC) Из маточных растворов (от первоначального насыщения HCl) можно было получить равное количество продукта, используя нерастворимость в ацетоне гидрохлоридной соли продукта. Опубликованная м.п. этой соли в ацетоне/EtOH составляет 187-188 °C. Образец этой гидрохлоридной соли, полученный из аминоаналога путем диазотирования и последующего гидролиза ацетилированного предшественника, был перекристаллизован из EtOH/эфира и имел м.п. 193-194,5 °C.

Реактивы:​

• Алюминийгидрид лития (LAH; cas 16853-85-3) 12 г;
• 1,4-диоксан 300 мл (cas 123-91-1);
• 1-Фенил-2-нитропропен (P2NP; cas 705-60-2) 10 г;
• Раствор гидроксида натрия (25% NaOH) (cas 1310-73-2);
• Ацетон ~50 мл (cas 67-64-1);
• Серная кислота ~10 мл (cas 7664-93-9);

Оборудование и стеклянная посуда:​

• Двухгорлая круглодонная колба 1 л.
• Подставка для реторты и зажим для крепления аппарата.
• Магнитная или верхняя мешалка.
• Мензурки 200 мл x3.
• Капельная воронка.
• Индикаторная бумага для определения рН.
• Лабораторные весы (подходят 0,1-200 г).
• Мерный цилиндр 100 мл.
• Рефлюкс-конденсатор.
• Источник вакуума.
• Стеклянная палочка и шпатель.
• Ротоваппарат (опционально).
• Водяная баня со льдом.
• Воронка.
• Фильтровальная бумага.
• Колба Бюхнера и воронка.
• Морозильная камера.

Схема реакции:​

Синтез:​

1. Алюминийгидрид лития (LAH) 12 г взвешивают и помещают в двухгорлую круглодонную колбу емкостью 1 л.

2. В колбу добавляют 1,4-диоксан объемом 200 мл.

3. Колбу помещают на магнитную мешалку и закрепляют на подставке реторты, в колбу помещают стержень для перемешивания.

4. 1-Фенил-2-нитропропен (P2NP) 10 г и 1,4-диоксан 100 мл смешивают в стакане объемом 200 мл. Смесь перемешивают при комнатной температуре до растворения 1-фенил-2-нитропропена (P2NP).

5. На горлышко реакционной колбы устанавливается капельная воронка. Раствор P2NP, полученный на этапе 4, выливают в капельную воронку.

6. Открывают кран капельной воронки и по каплям вливают в реакционную смесь раствор из шага 4.

7. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин после полного добавления раствора P2NP.

8. На колбу устанавливают рефлюкс-конденсатор и реакционную смесь нагревают до рефлюкса в течение 1 ч.

9. Затем реакционную колбу охлаждают на водяной бане со льдом.

10. LAH разлагают медленным добавлением гидроксида натрия (25%-ный раствор NaOH).

11. Полученную белую суспензию отфильтровывают от твердых частиц. Органический слой отделяют с помощью делительной воронки.

12. Органический слой выпаривают при пониженном давлении. Получают желтое масло, не содержащее амфетамина.

13. Свободное от амфетамина базовое масло растворяют в х3 объемах ацетона.

14. Серную (или ортофосфорную) кислоту добавляют по каплям при постоянном перемешивании до достижения pH 6.

15. Смесь помещают в морозильную камеру на 12 часов.

16. Затем смесь фильтруют на воронке и колбе Бюхнера. Сульфатную соль амфетамина сушат на воздухе или высушивают в вакуумном сушильном шкафу.

Шаг 1. 2,5-Диметоксинитростирол.​

1. 2,5-диметоксибензальдегид 1000 г растворяют в 5 л IPA при 80 *C.

2. Нитрометан 735 г, уксусную кислоту 200 мл и этилендиамин (циклогексиламин, бутиламин) 37 мл добавляли в указанном порядке и выдерживали при 80°C при перемешивании в течение 3 ч.

3. Затем смесь поместили в холодильник на ночь для кристаллизации.

4. Твердые вещества отфильтровали и промыли холодным IPA, получив кристаллическое желтое твердое вещество (600 г, 60%).

Шаг 2. 2,5-Диметоксифенилэтиламин.​

1. Борогидрид натрия (480 г) суспендировали в 5 л IPA.

2. 2,5-Диметоксинитростирол (600 г) добавляют небольшими порциями при перемешивании.

3. Разложение избытка боргидрида.

4. Экстракция и перегонка.

5. 500 г желтого масла (пропан).

6. Добавьте 5 л IPA.

7. Добавьте 8 ммоль Zn.

8. Добавьте 3,5 ммоль HOAc.

9. 240 г базового желтого масла.

Шаг 3. Галогенирование.​

1. В колбу добавляют основание 2,5-диметоксифенилэтиламина.

2. В колбу добавляют HBr 48% 1,1 ммоль и перемешивают.

3. В колбу по каплям добавляют H2O2 1,1 ммоль и перемешивают.

4. После добавления всей H2O2 перемешиваем 1,5 часа при комнатной температуре.

5. Экстрагируют EtOAc и добавляют ацетон.

6. Подкисляют HBr 48% или HCl конц. при pH 6.

7. Поместите в морозильную камеру на 12 часов.

8. Отфильтруйте и высушите 4-бром-2,5-диметоксифенилэтиламин hbr (hcl).

Шаг 4. NBOMe.​

1. К суспензии гидрохлорида (или гидробромида) 2C-X (1,0 ммоль) и 2-метоксибензальдегида (1,1 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляют Et3N (1,0 ммоль) и реакцию перемешивают до полного образования имина согласно (от 30 мин до 3 ч).

2. В реакцию добавили NaBH4 (2,0 ммоль) и перемешивали еще 30 минут.

3. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и повторно растворяли в EtOAc/H2O (30 мл, 1:1).

4. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали EtOAc (2 × 15 мл).

5. Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении.

6. Очищенное свободное основание растворяли в EtOH (2 мл), добавляли этанол HCl (1M, 2 мл) и разбавляли раствор Et2O до образования кристаллов.

7. Кристаллы собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении. Выход: 88%.

​

Введение.​

Амфетамин может быть получен с выходом 30 % в одностадийном синтезе путем рефлюкса фенилацетона в этаноле с аммиаком, алюминиевой крошкой и небольшим количеством хлорида ртути. Опробовав эту процедуру реакции для амфетамина, было обнаружено, что его выход не так высок, как для первитина (30% и 70%, соответственно). Однако простота процедуры делает этот метод целесообразным. Это самый простой способ получения сульфата амфетамина из P2P. Другой способ вы можете изучить в разделе Синтез декстроамфетамина из P2P с использованием (S)-(-)-α-метилбензиламина.

Оборудование и стеклянная посуда.​

Круглодонная колба объемом 2 л.

Подставка для реторты и зажим для крепления аппарата.

Магнитная мешалка с нагревательной пластиной.

Рефлюкс-конденсатор.

Водяная баня.

Источник вакуума.

Стеклянная палочка и шпатель.

Ротоваппарат.

Лабораторные весы (подходит 0,01-100 г) [зависит от нагрузки на синтез].

Мерные цилиндры объемом 100 и 500 мл.

100 мл x3; 250 мл x3; 500 мл x3 Мензурки.

Сепарационная воронка на 1 л.

Аппарат для дистилляции.

Кипятильные стружки.

Колба и воронка Бюхнера [для небольших количеств можно использовать фильтр Шотта].

Пипетка Пастера.

Реактивы.​

40 г, 0,3 моль фенилацетона (P2P) [CAS: 103-79-7].

200 мл этанола (EtOH) 96-98 % (cas 64-17-5).

200 мл 25% аммиака алк. (NH4OH) (cas 1336-21-6).

40 г, 1,5 моль Al-грит (cas 7429-90-5).

0,3 г, 1 ммоль Хлорид ртути (2) (HgCl2) (cas 7487-94-7).

~200 мл Дистиллированная вода (cas 7732-18-5).

120 г Гидроксид калия (KOH) (cas 1310-58-3).

~450 мл Диэтиловый эфир (Et2O) (cas 60-29-7).

~ 200 мл Соляная кислота 20% (HCl), акв. раствор (cas 7647-01-0).

~ 200 г Сульфат натрия (Na2SO4) (cas 7487-88-9).

~30 мл серной кислоты 98 % (cas 7664-93-9).


1-Фенил-2-аминопропан сульфат:

Температура кипения (свободное основание): 200-203 °C при 760 мм рт. ст;

Температура плавления: 280-281 °C;

Молекулярная масса: 368,5 г/моль;

Плотность: 0,936 г/мл;

CAS номер: 60-13-9.

Процедура.​

Смесь 40 г (0,3 моль) фенилацетона, 200 мл этанола, 200 мл 25% аммиака, 40 г (1,5 моль) Al-грит и 0,3 г (1 ммоль) HgCl2 нагревают при энергичном перемешивании в 2 л круглодонной колбе с рефлюкс-конденсатором до начала реакции, после чего нагревание немедленно прекращают. Если реакция протекает слишком бурно, необходимо охлаждение. Когда интенсивность реакции уменьшится, смесь перегоняют при энергичном перемешивании в течение 2 ч, концентрируют in vacuo до 200 мл и выливают в ледяную воду, подщелачивают 120 г KOH и экстрагируют эфиром (100 мл x 3). Экстракты обрабатывают 20 % HCl, полученный водный слой подщелачивают и экстрагируют 150 мл эфира. Органический слой сушат над Na2SO4, эфир выпаривают, а остаток перегоняют. Выход: 12,5 г (30 %).




Приготовление сульфата амфетамина путем добавления серной кислоты по каплям дает 96-98 % продукта с чистотой 99,2-99,8 % (USP grade), который был отфильтрован как белый порошок на колбе Бюхнера и воронке и высушен на воздухе.

Реактивы:​

Фенилацетон (кас 103-79-7) 1000 г.

(S)-(-)-α-Метилбензиламин (cas 2627-86-3) 904 г.

Боргидрид натрия 282 г (cas 16940-66-2).

Борная кислота (H3BO3) 461 г (или моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты 1418 г, или бензойная кислота 911 г) (cas 10043-35-3).

Бикарбонат натрия (NaHCO3) (cas 144-55-8).

Дихлорметан (CH2Cl2) (или эфир, или петролейный эфир) 2100 мл (cas 75-09-2).

Сульфат натрия (Na2SO4) безводный (cas 7487-88-9).

Муравьиная кислота 1026 г (cas 64-18-6).

Гидроксид калия (KOH) 1251 г (cas 1310-58-3).

Этанол (EtOH) л (cas 64-17-5).

Палладий на угле (Pd/C 10%) 475 г (cas 7440-05-3).

Ацетон 3 л (cas 67-64-1).

Серная кислота (H2SO4 98%) концентрированная ~750 мл (cas 7664-93-9);

Оборудование и стеклянная посуда:​

Круглодонная колба объемом 5 л.

Верхняя мешалка и нагревательная пластина.

Рефлюкс-конденсатор.

Водяная баня.

Источник вакуума.

Стеклянная палочка и шпатель.

Ротоваппарат (опционально).

Лабораторные весы (подходит 1-1000 г).

Мерные цилиндры 100 и 500 мл.

1000 мл x3; 2000 мл x3; 500 мл x3 Мензурки.

Сепарационная воронка на 5 л.

Кипящие стружки.

Колба Бюхнера и воронка [для небольших количеств можно использовать фильтр Шотта].

Пипетка Пастера.

pH-индикаторная бумага.

Морозильная камера.

Вакуумный осушитель (опционально);

Шаг 1. Восстановительное аминирование фенилацетона (P2P).​

1. Фенилацетон 1000 г и (S)-(-)-α-метилбензиламин 904 г помещают в круглодонную колбу объемом 5 л;

2. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10-15 мин;

3. В реакционную смесь медленно добавляют боргидрид натрия 282 г несколькими порциями;

4. Затем добавляют борную кислоту (H3BO3) 461 г. Ее можно заменить моногидратом п-толуолсульфокислоты 1418 г или бензойной кислотой 911 г;

5. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре;

6. Затем смесь гасят насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (NaHCO3) до щелочного значения pH 11-12;

7. Щелочной раствор экстрагируют дихлорметаном (CH2Cl2) (или эфиром, или петролейным эфиром) 700 мл x3 в делительной воронке;

8. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия (Na2SO4), фильтруют и концентрируют под вакуумом (необязательно) для получения N-бензиламфетаминового свободного основания.

Шаг 2. Удаление бензильной группы из N-бензиламфетамина (дебензилирование).​

1. Муравьиная кислота 1026 г, гидроксид калия (KOH) 1251 г, свободное основание N-бензиламфетамина 1000 г и этанол (EtOH) 5 л добавляют в колбу объемом 20 л, снабженную рефлюксным конденсатором.

2. Реакционную смесь нагревают до температуры рефлюкса.

3. В нагретую реакционную смесь добавляют палладий на угле Pd/C 10% 475 г катализатора.


4. Смесь перемешивают при температуре рефлюкса в течение 60 мин.

5. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют после завершения реакции.

6. Этанольный раствор выпаривают под вакуумом (необязательно), чтобы получить базовое масло, не содержащее декстроамфетамин.

7. Порошок катализатора собирают на фильтре, дважды промывают дистиллированной водой и один раз этанолом.

8. Выделенный катализатор сушат и используют в следующей партии.

Шаг 3. Приготовление декстроамфетамина сульфата.​

1. Свободное от амфетамина основание, полученное на этапе 2.6, растворяют в 2 л ацетона и хорошо перемешивают.

2. Серную кислоту (H2SO4) добавляют по каплям до достижения pH 6.


3. Смесь помещают в морозильную камеру на 12 ч.

4. После этого смесь фильтруют, промывают на фильтре Бюхнера холодным ацетоном и сушат на воздухе или в вакуумном осушителе, чтобы получить порошок сульфата декстроамфетамина.