- 21 Ноя 2023
- 444
- 244
Синтез кетамина.
Обзор :
Общий выход составляет ~60%, рейтинг сложности 2–3 из 10 и рейтинг опасности 1–2 из 10. Общая необходимость производства безводного метиламина в подпольных условиях, а не его покупки. , увеличивает сложность. Использование пропиламина вместо метиламина упростило бы эту реакцию, поскольку его точка кипения выше комнатной температуры по сравнению с метиламином, который представляет собой газ при комнатной температуре.
Синтез начинается с реакции циклопентила Гриньяра и о-хлорбензонитрила с образованием о-хлорфенилциклопентилкетона с последующим альфа-бромированием кетона, а затем с реакции с метиламином с образованием альфа-гидроксиимина (1-гидроксициклопентил-(о- хлорфенил)кетон-N-метилимин). Нагревание этого имина приводит к образованию кетамина посредством новой перегруппировки альфа-гидроксиимина. Общая доходность составляет ~60%.
Тилетамин синтезируют аналогичным способом в промышленности, заменяя фенил Гриньяр 2-тиофенилмагнийбромидом и метиламином этиламином. На черном рынке были обнаружены два других аналога кетамина: соединение, лишенное 2-хлоровой группы в фенильном кольце, и его N-этиловый аналог. Оба эти соединения, скорее всего, более эффективны и действуют дольше, чем кетамин.
Процедура синтеза кетамина:
Шаг 1: (о-хлорфенил)циклопентилкетон.119,0 г циклопентилбромида и 19,4 г магния подвергают реакции в эфире или ТГФ с получением циклопентилового реактива Гриньяра. Наилучшие выходы получаются, если эфирный растворитель отгоняют по Гриньяру в вакууме и заменяют углеводородным растворителем, например бензолом. Затем к реакционной смеси добавляют 55,2 г о-хлорбензонитрила и перемешивают в течение трех дней. Затем реакцию гидролизуют, выливая ее на смесь колотого льда и хлорида аммония, содержащую некоторое количество гидроксида аммония. Экстракция смеси органическим растворителем дает о-хлорфенилциклопентилкетон с температурой кипения 96–97 °C (0,3 мм рт. ст.) (CAS# 6740-85-8).
Шаг 2: альфа-бром(о-хлорфенил)циклопентилкетон.К 21,0 г указанного выше кетона прибавляют по каплям при 0°С 10,0 г брома в 80 мл четыреххлористого углерода. После добавления всего Br2 образуется оранжевая суспензия. Его промывают разбавленным водным раствором бисульфита натрия и выпаривают, получая 1-бромциклопентил-(о-хлорфенил)кетон, точка кипения 111-114°С (0,1 мм рт. ст.). Выход ~66%. Этот бромкетон нестабилен и должен быть использован немедленно. Также попытки перегнать его при 0,1 мм рт. ст. приводят к некоторому разложению, поэтому его следует использовать без дополнительной очистки.
Бромирование также можно провести N-бромсукцинимидом с несколько более высокими выходами (~77%).
Шаг 3: 1-гидроксициклопентил-(о-хлорфенил)кетон-N-метилимин.29,0 г указанного выше бромкетона растворяют в 50 мл жидкого свободного основания метиламина. В качестве растворителя также можно использовать бензол. Через один час избытку жидкого метиламина дают испариться, хотя увеличение времени реакции до 4-5 дней может увеличить выход. Остаток затем растворяют в пентане и фильтруют. Растворитель выпаривают, получая 1-гидроксициклопентил-(о-хлорфенил)кетон, N-метилимин, т.пл. 62°C (выход ~84%).
Шаг 4: 2-Метиламино-2-(о-хлорфенил)циклогексанон (кетамин).Последним этапом является термическая перегруппировка, которая дает почти количественный выход после 180 ° C в течение 30 минут. Альтернативой использованию декалина в качестве растворителя на этом этапе является использование бомбы высокого давления. 2,0 г полученного N-метилимина растворяют в 15 мл декалина и кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток экстрагируют разбавленной соляной кислотой, раствор обрабатывают обесцвечивающим углем и полученный кислый раствор подщелачивают. Высвободившийся продукт 2-метиламино-2-(о-хлорфенил)циклогексанон
(кетамин) после перекристаллизации из пентанового эфира имеет температуру плавления 92-93°С. Гидрохлорид имеет температуру плавления 262-263 °C.
Как и в случае с PCE, свободное основание слишком едкое, чтобы его можно было курить, и для употребления таким образом его необходимо преобразовать в соль HCl.
Обзор :
Общий выход составляет ~60%, рейтинг сложности 2–3 из 10 и рейтинг опасности 1–2 из 10. Общая необходимость производства безводного метиламина в подпольных условиях, а не его покупки. , увеличивает сложность. Использование пропиламина вместо метиламина упростило бы эту реакцию, поскольку его точка кипения выше комнатной температуры по сравнению с метиламином, который представляет собой газ при комнатной температуре.
Синтез начинается с реакции циклопентила Гриньяра и о-хлорбензонитрила с образованием о-хлорфенилциклопентилкетона с последующим альфа-бромированием кетона, а затем с реакции с метиламином с образованием альфа-гидроксиимина (1-гидроксициклопентил-(о- хлорфенил)кетон-N-метилимин). Нагревание этого имина приводит к образованию кетамина посредством новой перегруппировки альфа-гидроксиимина. Общая доходность составляет ~60%.
Тилетамин синтезируют аналогичным способом в промышленности, заменяя фенил Гриньяр 2-тиофенилмагнийбромидом и метиламином этиламином. На черном рынке были обнаружены два других аналога кетамина: соединение, лишенное 2-хлоровой группы в фенильном кольце, и его N-этиловый аналог. Оба эти соединения, скорее всего, более эффективны и действуют дольше, чем кетамин.
Процедура синтеза кетамина:
Шаг 1: (о-хлорфенил)циклопентилкетон.119,0 г циклопентилбромида и 19,4 г магния подвергают реакции в эфире или ТГФ с получением циклопентилового реактива Гриньяра. Наилучшие выходы получаются, если эфирный растворитель отгоняют по Гриньяру в вакууме и заменяют углеводородным растворителем, например бензолом. Затем к реакционной смеси добавляют 55,2 г о-хлорбензонитрила и перемешивают в течение трех дней. Затем реакцию гидролизуют, выливая ее на смесь колотого льда и хлорида аммония, содержащую некоторое количество гидроксида аммония. Экстракция смеси органическим растворителем дает о-хлорфенилциклопентилкетон с температурой кипения 96–97 °C (0,3 мм рт. ст.) (CAS# 6740-85-8).
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы видеть изображения.
Шаг 2: альфа-бром(о-хлорфенил)циклопентилкетон.К 21,0 г указанного выше кетона прибавляют по каплям при 0°С 10,0 г брома в 80 мл четыреххлористого углерода. После добавления всего Br2 образуется оранжевая суспензия. Его промывают разбавленным водным раствором бисульфита натрия и выпаривают, получая 1-бромциклопентил-(о-хлорфенил)кетон, точка кипения 111-114°С (0,1 мм рт. ст.). Выход ~66%. Этот бромкетон нестабилен и должен быть использован немедленно. Также попытки перегнать его при 0,1 мм рт. ст. приводят к некоторому разложению, поэтому его следует использовать без дополнительной очистки.
Бромирование также можно провести N-бромсукцинимидом с несколько более высокими выходами (~77%).
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы видеть изображения.
Шаг 3: 1-гидроксициклопентил-(о-хлорфенил)кетон-N-метилимин.29,0 г указанного выше бромкетона растворяют в 50 мл жидкого свободного основания метиламина. В качестве растворителя также можно использовать бензол. Через один час избытку жидкого метиламина дают испариться, хотя увеличение времени реакции до 4-5 дней может увеличить выход. Остаток затем растворяют в пентане и фильтруют. Растворитель выпаривают, получая 1-гидроксициклопентил-(о-хлорфенил)кетон, N-метилимин, т.пл. 62°C (выход ~84%).
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы видеть изображения.
Шаг 4: 2-Метиламино-2-(о-хлорфенил)циклогексанон (кетамин).Последним этапом является термическая перегруппировка, которая дает почти количественный выход после 180 ° C в течение 30 минут. Альтернативой использованию декалина в качестве растворителя на этом этапе является использование бомбы высокого давления. 2,0 г полученного N-метилимина растворяют в 15 мл декалина и кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток экстрагируют разбавленной соляной кислотой, раствор обрабатывают обесцвечивающим углем и полученный кислый раствор подщелачивают. Высвободившийся продукт 2-метиламино-2-(о-хлорфенил)циклогексанон
(кетамин) после перекристаллизации из пентанового эфира имеет температуру плавления 92-93°С. Гидрохлорид имеет температуру плавления 262-263 °C.
Как и в случае с PCE, свободное основание слишком едкое, чтобы его можно было курить, и для употребления таким образом его необходимо преобразовать в соль HCl.
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы видеть изображения.