Синтез HU-210

[RussianChemical]

Синтез HU-210​

Введение​

HU-210 — это синтетический каннабиноид, впервые синтезированный в 1988 году из (1R,5S)-миртенола группой под руководством Рафаэля Мешулама в Еврейском университете.

HU-210 в 100–800 раз мощнее природного ТГК из каннабиса и обладает продолжительным действием. HU-210 имеет аффинитет связывания 0.061 нМ к рецептору CB1 и 0.52 нМ к CB2 в клонированных человеческих каннабиноидных рецепторах. Для сравнения, Δ9-ТГК имеет значение 40.7 нМ к CB1. HU-210 является (–)-1,1-диметилгептильным аналогом 11-гидрокси-Δ8-тетрагидроканнабинола; в некоторых источниках его называют 1,1-диметилгептил-11-гидрокситетрагидроканнабинол. Аббревиатура «HU» означает Hebrew University (Еврейский университет).

Ключевым промежуточным соединением синтеза стал резорцин (8), полученный через серию реакций, начиная с метилирования (3,5-диметоксифенил)ацетонитрила (1). После превращения нитрила (2) в альдегид и олефинирования по Виттигу был получен алкен (6), который затем гидрогенизировали до алкана (7). Обработка (7) MeMgI при высокой температуре дала резорцин (8) с хорошим выходом. Полученный (8) реагировал с 4-гидроксимиртенилпивалатом (9), образуя ТГК-подобное соединение (10), которое восстановлением превращали в конечный продукт (−)-(R,R)-HU-210. Энантиомерная чистота HU-210 обеспечивалась использованием оптически чистого исходника и подтверждалась хиральной ВЭЖХ. Для испытаний продукт дополнительно очищали до >99% ee.

---

Оборудование и лабораторная посуда:​

• Круглодонные колбы на 100, 250, 500 мл
• Грушевидная колба на 50 мл
• Лабораторный штатив с зажимами
• Магнитная мешалка с подогревом
• Стаканы: 100 мл ×3, 50 мл ×2
• Делительная воронка 500 мл
• Капельная воронка 100 мл
• Сосуд Дьюара
• Водяная баня
• Сухой лёд (CO₂)
• Вакуумный источник
• Стеклянная палочка и шпатель
• Ротационный испаритель
• Шприцы (пластиковые или стеклянные)
• Колбы Эрленмейера 150–200 мл ×2
• Обратный холодильник (рефлюкс)
• Набор для флеш-хроматографии
• Колба и воронка Бюхнера [можно использовать фильтр Шотта для небольших количеств]
• Лабораторный термометр (от −50 °C до 200 °C) с адаптером
• Баллон с азотом (N₂) или аргоном (Ar), ~10 л (1 атм)
• Источник водорода (H₂)
• Весы с точностью 0.001–100 г (в зависимости от загрузки)

Реактивы:​

• Гидрид натрия (NaH) 60% в минеральном масле, 677 мг, 16,9 ммоль;
• Диметилформамид (ДМФ) 10,0 мл;
• 2-(3,5-диметоксифенил)ацетонитрил (1) 1,0 г, 5,64 ммоль;
• Иодометан (CH3I) 1,1 мл, 16,9 ммоль;
• Водный раствор хлорида аммония (NH4Cl) (25,0 мл);
• Вам нужно зарегистрироваться, чтобы видеть ссылки.
  (Et2O) 363 мл;
• Сульфат натрия (Na2SO4) или сульфат магния (MgSO4) ~150 г;
• Дихлорметан (DCM) 115,0 мл;
• DIBALH (C8H19Al) 1 M раствор в гексане, 14,75 мл, 14,75 ммоль;
• Тартрат натрия 10% раствор в воде, 20 мл;
• Этилацетат (EtOAc) 1070 мл;
• Дистиллировая вода ~1 л;
• Хлорид натрия (NaCl) ~100 г;
• Гексан ~650 мл;
• 5-бромопентан (4) 3,134 мл, 16,6 ммоль;
• Этанол (EtOH) 35 мл;
• Трифенилфосфин (Ph3P) 4,35 г, 16,6 ммоль;
• Карбонат калия (K2CO3) 2,30 г, 16,6 ммоль;
• Толуол 35 мл;
• Тетрагидрофуран (ТЖФ) 179 мл;
• Pd/C 10% 139 мг;
• йодид метилмагния (MeMgI) 3 M в Et2O, 8,0 мл, 24,0 ммоль;
• Пивалатный эфир (9) 48 мг, 0,19 ммоль;
• Трифторид бора (BF3·OEt2) 0,12 мл, 1,0 ммоль;
• Гидрид алюминия лития (LiAlH4) 15,3 мг, 0,39 ммоль.
  

  ---

Свойства соединения​

Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.

(6aR,10aR)-3-(1,1-диметилгептил)-6a,7,10,10a-тетрагидро-1-гидрокси-6,6-диметил-6H-дибензо[b,d]пиран-9-метанол:

• Точка кипения: 485.51 °C при 760 мм рт. ст.
• Точка плавления: 205.83 °C
• Молекулярная масса: 386.576 г/моль
• Плотность: 1.0±0.1 г/мл
• CAS: 112830-95-2

Синтез прекурсоров​

2-(3,5-Диметоксифенил)-2-метилпропанонитрил (2)​

К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 677 мг, 16,9 ммоль, 3 экв.) в сухом ДМФА (5,0 мл) при 0 °C прибавляли капельно раствор коммерчески доступного 2-(3,5-диметоксифенил)ацетонитрила (1) (1,0 г, 5,64 ммоль, 1 экв.) и иодметана (1,1 мл, 16,9 ммоль, 3 экв.) в сухом ДМФА (5,0 мл). Температура реакции повышалась до 25 °C в течение 15 минут, затем перемешивание продолжалось 2 часа в круглодонной колбе объёмом 100 мл. Реакционную смесь останавливали насыщенным водным раствором NH₄Cl (5,0 мл) и разбавляли диэтиловым эфиром (10 мл). Органическую фазу отделяли, водную фазу экстрагировали эфиром (3×10 мл). Объединённую органическую фазу промывали водой и насыщенным раствором NaCl, сушили над сульфатом натрия и упаривали растворитель под пониженным давлением. Полученный сырой продукт очищали флеш-хроматографией на силикагеле (гексан/EtOAc 8:2), получая соединение (2) (1,1 г, 98%) в виде бесцветного масла.

Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.

2-(3,5-Диметоксифенил)-2-метилпропаналь (3)​

К раствору соединения (2) (1,21 г, 5,90 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (50,0 мл) при –78 °C (в бане с сухим льдом) прибавляли DIBAL-H (1 М в гексане, 14,75 мл, 14,75 ммоль, 2,5 экв.) в круглодонной колбе объёмом 250 мл. Смесь перемешивали при той же температуре 1 час, затем останавливали капельным добавлением раствора виннокислого калия-натрия (10% водный раствор, 20 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры, энергично перемешивали 1 час и разбавляли EtOAc (20 мл). Органическую фазу отделяли, водную экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединённые органические слои промывали водой и насыщенным раствором NaCl, сушили над Na₂SO₄ и упаривали растворитель. Сырой продукт очищали флеш-хроматографией (гексан/EtOAc 8:2), получая альдегид (3) (1,14 г, 93%) в виде бесцветного масла.

Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.

5-(Бромтрифенилфосфоний)пентан (5)​

К раствору коммерчески доступного 5-бромпентана (4) (3,134 мл, 16,6 ммоль, 1 экв.) в EtOH (35 мл) добавляли трифенилфосфин (4,35 г, 16,6 ммоль, 1 экв.) и K₂CO₃ (2,30 г, 16,6 ммоль, 1 экв.). Смесь кипятили при обратном холодильнике в течение ночи в круглодонной колбе объёмом 250 мл. Растворитель удаляли под пониженным давлением, сырой продукт растворяли в толуоле (35 мл) и перемешивали при 100 °C в течение 5 минут. После охлаждения до комнатной температуры выпавший фосфониевый соль (5) (74%) отфильтровывали в виде белого кристаллического твёрдого вещества.

Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.

(5Z)-7-(3,5-Диметоксифенил)-7-метилокт-5-ен (6)​

К суспензии фосфониевой соли (5) (27,3 ммоль, 5 экв.) в сухом ТГФ (130 мл) при 0 °C капельно добавляли раствор LiHMDS (1 М в ТГФ, 27,3 мл, 27,3 ммоль, 5 экв.) в круглодонной колбе объёмом 500 мл. Смесь нагревали до 10 °C и перемешивали 30 минут до образования оранжевого илида. К полученной суспензии при той же температуре капельно добавляли раствор альдегида (3) (1,1 г, 5,46 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливали добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl (10 мл), органическую фазу отделяли, водную экстрагировали эфиром (3×100 мл). Органику промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и упаривали растворитель. Сырой продукт очищали флеш-хроматографией (гексан/EtOAc 7:3), получая алкен (6) (92%, один диастереомер) в виде бесцветного масла.

Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.

7-(3,5-Диметоксифенил)-7-метилоктан (7)​

К раствору алкена (6) (5,0 ммоль, 1 экв.) в EtOAc (200 мл) добавляли 10% Pd/C (139 мг), и смесь перемешивали под атмосферой водорода при комнатной температуре в течение ночи в круглодонной колбе объёмом 500 мл. Катализатор удаляли фильтрацией через фильтрующую землю (Celite), растворитель упаривали. Сырой продукт очищали флеш-хроматографией (гексан/EtOAc 6:4), получая гидрированный продукт (7) с количественным выходом в виде бесцветного масла.

Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.

5-(2-Метилоктил)бензол-1,3-диол (8)​

К раствору соединения (7) (1,20 ммоль, 1 экв.) в сухом Et₂O (5,0 мл) и ТГФ (0,4 мл) при 0 °C добавляли MeMgI (3 М в Et₂O, 8,0 мл, 24,0 ммоль, 20 экв.) в круглодонной колбе объёмом 100 мл. Суспензию нагревали до 100 °C под пониженным давлением, затем остаток нагревали до 170 °C в течение 1 ч под током азота. После охлаждения смесь останавливали насыщенным раствором NH₄Cl (10 мл), экстрагировали EtOAc (5×20 мл), органику промывали рассолом, сушили и упаривали. Сырой продукт очищали флеш-хроматографией (гексан/EtOAc 1:1), получая спирт (8) (70%) в виде белого воскообразного твёрдого вещества.

Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.

Синтез продукта​

[(6aR,10aR)-3-(2-Метилоктил)-1-гидрокси-6,6-диметил-6H,6aH,7H,10H,10aH-бензо[c]изохромен-9-ил]метил 2,2-диметилпропаноат (10)​

К раствору резорцинола (8) (0,19 ммоль, 1 экв.) и пивалатного эфира (9) (48 мг, 0,19 ммоль, 1 экв.) в сухом DCM (65 мл) при –20 °C прибавляли BF₃·OEt₂ (0,12 мл, 1,0 ммоль, 5,3 экв.) в круглодонной колбе объёмом 250 мл. Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали 2 часа. Раствор промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали флеш-хроматографией (гексан/EtOAc 9:1), получая соединение (10) (55%) в виде воскообразного белого твёрдого вещества.

Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.

(–)-(R,R)-HU-210 (11)​

Раствор защищённого эфира (10) (0,098 ммоль, 1 экв.) в сухом ТГФ (1,0 мл) капельно добавляли к суспензии LiAlH₄ (15,3 мг, 0,39 ммоль, 4 экв.) в ТГФ (1,0 мл) при 0 °C в грушевидной колбе объёмом 50 мл. Смесь перемешивали 2 часа, затем доводили до комнатной температуры. Реакцию останавливали водой (2 мл), экстрагировали эфиром (2×5 мл), органику промывали рассолом, сушили и упаривали растворитель. Сырой продукт очищали флеш-хроматографией (гексан/EtOAc 8:2), получая конечное соединение (–)-(R,R)-HU-210 (11) (50%, э.е. 97%) в виде гигроскопичного белого твёрдого вещества. Далее продукт очищали методом хиральной ВЭЖХ до оптической чистоты (э.е. 100%).

Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.