Фармакология нитразепама как бензодиазепинового препарата.

[Shaker]

Аннотация.​

Нитразепам: Мощный бензодиазепиновый препарат с разнообразными свойствами. Нитразепам - бензодиазепиновый препарат, известный своим мощным гипнотическим действием, а также седативными, анксиолитическими, амнестическими, противосудорожными и расслабляющими скелетные мышцы свойствами. На уличном жаргоне его обычно называют "могами". Было установлено, что нитразепам сокращает время засыпания и увеличивает продолжительность сна. Некоторые исследования указывают на синергетический депрессивный эффект, когда нитразепам сочетается с алкоголем. Кроме того, он использовался для купирования миоклонических припадков. В этой статье представлен полный обзор нитразепама, включая общую информацию, физико-химические свойства, рекреационную фармакологию, эффекты и симптомы, уличные названия, цены и примерные дозировки, потенциально опасные взаимодействия, правовой статус, синтез 7-нитро-5-фенил-1,3-дигидро-1,4-бензодиазепин-2-она, заключение и библиографию. Рассматривая эти аспекты, данная статья призвана пролить свет на многогранную природу нитразепама как бензодиазепинового препарата. Пожалуйста, обратите внимание, что использовать и обсуждать нитразепам и другие бензодиазепиновые препараты следует только под руководством и по назначению квалифицированного медицинского работника.

Общая информация о нитразепаме [1-4].​

Другими синонимами нитразепама являются: Бензалин; Неозепам; Имесон; Могадон; Нейклоник; Калсмин; Калсамин; Эуноктин; Эуноктин; Имесонт; Радедорм; Сонебон; Тразенин; Гипнакс; Гипсал; Нелмат; Сурем; Эпибензалин; Эпинелбон; Нитренпакс; Нитремпакс; Сомитран; Соннолин; Унисомния; Дюмолид; Нелбон; Паксисин; Пелсон; Релакт; N-Десметилниметазепам; Персопит; Герсон; Ибровек; Этан; Дормин-5; Нитразепам; Магадон; Мегадон; Могадан; S 2000; Дормо-Пурен; Митидин; Этан N; 2,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он; Дормо-Пурен; Иперсед; Нитравет; Ноктесед; Пацисин; Сомнасед; Сомнибел.

Название нитразепама по ИЮПАК: 7-nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one

CAS номер 146-22-5

Торговые названия: Alodorm, Apodorm, Arem, Cerson, Insoma, Insomin, Mogadon, Nitrados, Nitrazadon, Nitrosun, Nitravet, Ormodon, Paxadorm, Remnos, Epam и Somnite.

Физико-химические свойства нитразепама [1-4].​

Молекулярная формула C15H11N3O3

Молекулярная масса 281,266

Температура плавления 223-227 °C; 225 °C (разлагается)

Растворимость: >42,2 [мкг/мл] (среднее значение результатов при pH 7,4)

Цвет/форма: Твердый.

Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.

Структура нитразепама.


кристаллические и твердые варианты нитразепама можно увидеть на фотографиях ниже.

Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.

Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.

Общие сведения о нитразепаме при рекреационном использовании и фармакологии [5, 6].​

Нитразепам (NZP) используется в Европе с 1963 года в качестве мощного средства, вызывающего сон, и противоэпилептического препарата (ПЭП). Несмотря на то, что он был одобрен для использования в качестве АЭП в Канаде, в Соединенных Штатах он не является коммерчески доступным. С терапевтической точки зрения нитразепам относится к таким категориям, как противоэпилептическое средство, гипнотическое средство и производное бензодиазепина.

Как бензодиазепин, нитразепам действует на центральные бензодиазепиновые рецепторы, которые связаны с тормозными рецепторами ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты), что приводит к усилению активности связывания ГАМК. ГАМК является основным нейромедиатором в головном мозге, который способствует сонливости, расслаблению мышц и снижению тревожности, что приводит к общей депрессии центральной нервной системы. Нитразепам также обладает противосудорожными свойствами, что может быть связано с его способностью связываться с вольтаж-зависимыми натриевыми каналами, ограничивая устойчивое повторное возбуждение за счет замедления восстановления натриевых каналов после инактивации.

Нитразепам в основном используется для краткосрочного лечения проблем со сном (бессонницы), включая трудности с засыпанием, частые пробуждения, ранние пробуждения или сочетание этих проблем. В некоторых случаях нитразепам может быть использован для лечения эпилепсии, когда другие препараты не помогли, особенно при лечении синдрома Уэста - возраст-зависимой эпилепсии, которая поражает маленьких детей. Неконтролируемые исследования показали эффективность нитразепама при инфантильных спазмах, но длительное применение может привести к сонливости, гипотонии и толерантности к его противоэпилептическим эффектам, что часто ограничивает его применение только купированием острых приступов.

Исследователи также разработали светоактивируемое производное нитразепама под названием фульгазепам для экспериментальных целей. NZP быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, пиковая концентрация в крови наступает через 2-3 часа после перорального приема. Период полувыведения из плазмы составляет от 20 до 40 часов (в среднем 26 часов), и хотя конкретный терапевтический уровень в плазме не определен, токсические эффекты наблюдались при концентрации в плазме 200 нг/мл. У некоторых пациентов может развиться толерантность к противоэпилептическим свойствам НЗП, подобно тому, как это было отмечено для клоназепама, хотя контролируемые исследования на эту тему отсутствуют.

Клиническое применение.​

NZP в основном показан для лечения инфантильных спазмов, миоклонических припадков, атонических припадков и атипичных припадков отсутствия.

В многочисленных хорошо контролируемых исследованиях НЗП применялся преимущественно для лечения младенческих спазмов, сопровождающихся гипсаритмией. Dreifuss et al. провели многоцентровое рандомизированное исследование, в котором сравнивали эффективность и безопасность НЗП и АКТГ у 48 младенцев с инфантильными спазмами. Оба препарата продемонстрировали схожую эффективность в течение 4-недельного курса лечения. Однако у пациентов, получавших АКТГ, наблюдались значительные побочные эффекты, которые были качественно более тяжелыми и потребовали прекращения лечения у шести пациентов. Поэтому авторы высказываются в пользу одновременного применения АКТГ и НЗП в начале терапии. После 10-15-дневного курса, в зависимости от клинического ответа и улучшения серийных ЭЭГ, АКТГ отменяют, а НЗП продолжают в качестве длительной терапии. НЗП также показал эффективность при миоклонических припадках у детей и при лечении синдрома Леннокса-Гастаута с атоническими припадками и атипичными припадками отсутствия. В качестве дополнительной терапии он может быть эффективен при простых или сложных парциальных припадках и большинстве рефрактерных судорожных расстройств. В нашем центре NZP используется в качестве дополнения к CBZ или PHT при любой форме резистентной парциальной эпилепсии, причем большинство детей хорошо переносят эту комбинацию препаратов. В целом, по нашему опыту, NZP вызывает меньше побочных эффектов по сравнению с CZP, а толерантность к его противоэпилептическому действию развивается менее быстро, чем у CZP.

Неонатальные судороги - сложное состояние для лечения, и за последние 4 года мы убедились в высокой эффективности NZP для контроля эпилептического статуса и резистентных судорог в неонатальном периоде. Когда внутривенное введение ПБ при оптимальном терапевтическом уровне в крови не позволяет адекватно контролировать судороги, мы предпочитаем добавлять НЗП перорально через желудочный зонд, начиная с начальной дозы 0,5 мг/кг/день, вместо внутривенной ПХТ. В Европе CZP, который доступен в виде раствора для внутривенного введения, показал сопоставимые результаты при обычной дозе 0,1 мг/кг/день.

Фебрильные судороги
Лихорадочные припадки - распространенное заболевание, и Ванассе и др. обнаружили, что НЗП является эффективным препаратом для предотвращения повторения лихорадочных припадков при периодическом применении во время приступов лихорадки. Эффективность НЗП в этом контексте сопоставима с непрерывным лечением ПБ, но без побочных эффектов, связанных с длительным приемом ПБ.

Тератогенность
Исследования применения бензодиазепинов во время беременности не выявили доказательств тератогенности. Были случаи, когда у младенцев, родившихся у женщин, принимавших CZP, наблюдалось преходящее апноэ, цианоз и гипотония, но врожденных пороков развития не наблюдалось. Уровень CZP в пуповинной крови находился в пределах терапевтического диапазона. В общем обзоре пренатального воздействия бензодиазепинов, в частности DZP, Гримм указал на случаи, когда наблюдались преходящие неблагоприятные эффекты, такие как гипотония при рождении, апноэ, гипотермия и плохое сосание. Симптомы синдрома отмены в некоторых случаях включали тремор, рыхлый стул, рвоту, гиперактивность и гипертонус. У других пациентов были отмечены такие долгосрочные эффекты, как нарушение обучаемости и проблемы с поведением, напоминающие синдром дефицита внимания.

Смертность [7]
Применение нитразепама при лечении трудноизлечимой эпилепсии было связано с повышенным риском смерти по сравнению с другими лекарственными средствами. Этот риск может быть выше у пациентов младшего возраста, в частности у детей младше 3,4 лет, страдающих трудноизлечимой эпилепсией. Однако у детей старшего возраста (старше 3,4 лет) в данном исследовании эта тенденция, по-видимому, изменилась на противоположную. Сообщалось, что нитразепам может стать причиной внезапной смерти у детей из-за нарушения координации глотания, высокой перистальтики пищевода, бронхоспазма, замедленного расслабления крикофарингеальных мышц и тяжелой дыхательной недостаточности, которая может потребовать проведения искусственной вентиляции легких. Нитразепам также может способствовать развитию парасимпатической гиперактивности или ваготонии, что приводит к потенциально смертельному нарушению дыхания у детей.

Гепатотоксичность
Нитразепам, как и другие нитробензодиазепины, связан с тяжелыми печеночными нарушениями. Известно, что нитробензодиазепины, включая нитразепам, ниметазепам, флунитразепам и клоназепам, обладают более высокой гепатотоксичностью по сравнению с другими бензодиазепинами. Повышенная гепатотоксичность обусловлена их метаболической активацией ферментом CYP3A4, что может привести к цитотоксическим эффектам. Активация этих препаратов может привести к образованию свободных радикалов, окислению тиолов и ковалентному связыванию с эндогенными макромолекулами, что в конечном итоге приводит к окислительному повреждению клеточных компонентов или ингибированию нормальной клеточной функции. Метаболизм ранее нетоксичного препарата в реактивные метаболиты связан с различными побочными реакциями.

Эффекты и симптомы применения нитразепама [5, 6].​

Неблагоприятные эффекты.
Основные побочные эффекты, связанные с применением NZP, включают седацию, вялость, гипотонию и атаксию. Однако эти побочные эффекты, как правило, носят временный характер и проходят примерно через 1 месяц терапии. У младенцев NZP также может вызывать слюнотечение, трудности с приемом пищи и аспирационную пневмонию, которые объясняются нарушением глотания из-за крико-фарингеальной несогласованности. Имеются отдельные сообщения о необъяснимых случаях смерти детей младшего возраста, получавших NZP в дозах, превышающих 0,8 мг/кг/день. Кроме того, к числу распространенных побочных эффектов, встречающихся не менее чем у 1% лиц, принимающих это лекарство, относятся те, с которыми можно справиться или которые могут пройти сами по себе со временем.

Неуклюжесть или неустойчивость;

Головокружение;

Сонливость;

Повышенное слезотечение во рту;

Легкое головокружение;

Судороги (припадки);

Признаки серьезной аллергической реакции (например, спазмы в животе, затрудненное дыхание, тошнота и рвота, отек лица и горла);

Замедленное, слабое или поверхностное дыхание;

Симптомы передозировки (например, сильная сонливость, спутанность сознания, невнятная речь, замедленные рефлексы, медленное поверхностное дыхание, потеря равновесия и координации, неконтролируемое закатывание глаз, снижение артериального давления, кома);

Симптомы абстиненции (например, ощущение, что вы не можете двигаться или реагировать, сильное замешательство, дрожь, нерегулярное сердцебиение и повышенное потоотделение, ощущение отрыва от реальности, видение или слышание того, чего нет, вера в то, что неправда);

Мысли о самоповреждении или самоубийстве.

При неправильном приеме бензодиазепиновый препарат нитразепам, который используется для лечения тревоги, бессонницы и симптомов алкогольной абстиненции, может привести к серьезным проблемам со здоровьем и даже к смерти.

Уличные названия, цены и примерная дозировка.
Уличные названия нитразепама, также известные как "moggies", широко используются среди рекреационных пользователей. Другие общие уличные названия бензодиазепинов включают "бензос", "блюз", "валиум" и "валлис". Менее распространенные уличные названия включают "фальшивые валли", "уличные бензо", "уличные блю", "уличный валиум" и "уличные валли", а также "ксанакс", "скуби", "скубс", "ап-джонс", "вайт" и "йеллоу".

Биодоступность нитразепама составляет от 53 до 94 % при пероральном приеме. Обычно его назначают в средней рекомендуемой дозе от 0,25 до 1 мг/кг/сутки, максимум - 2 мг/кг/сутки, разделенной на три приема. Младенцы и маленькие дети могут лучше переносить более высокие дозы. Однако дозы до 5 мг могут ухудшить навыки вождения.

Нитразепам, принимаемый в дозах 5 мг и выше, может значительно ухудшить бдительность и усилить чувство сонливости. Как и другие гипнотические препараты, нитразепам связан с повышенным риском дорожно-транспортных происшествий. У пожилых людей нитразепам связан с повышенным риском падений и переломов бедра из-за нарушения равновесия тела. Период полувыведения нитразепама составляет 40 часов у пожилых и 29 часов у молодых людей. Чтобы свести к минимуму побочные эффекты, рекомендуется начинать лечение с более низких доз и постепенно увеличивать их по мере переносимости и в зависимости от реакции. Зависимость может развиться уже через четыре недели, а при регулярном применении часто возникает толерантность к эффектам нитразепама. При толерантности к нитразепаму наблюдаются изменения уровня ГАМК в тканях головного мозга и изменения в серотонинергической системе. Толерантность к вызывающему сон и противосудорожному действию нитразепама может возникнуть примерно через семь дней. Отказ от нитразепама может привести к симптомам, сходным с теми, что наблюдаются при употреблении алкоголя и барбитуратов, включая тревогу, бессонницу, проблемы с концентрацией внимания и усталость. Прекращение краткосрочной терапии нитразепамом в разовой ночной дозе может привести к рецидиву бессонницы.

Опасные взаимодействия [8-14].
Передозировка нитразепама может привести к нарушению дыхания, головокружению, снижению когнитивных функций и равновесия, посинению ногтей и губ, невнятной речи, сильной сонливости и другим симптомам. В тяжелых случаях эти симптомы могут перейти в кому и даже смерть.

Результаты исследований свидетельствуют о том, что в присутствии алкоголя молекулы нитразепама могут увеличиваться, что указывает на возможный синергетический депрессивный эффект при сочетании нитразепама с алкоголем.

Важно избегать применения нитразепама у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), особенно во время обострений, поскольку он может вызвать серьезное угнетение дыхания у тех, кто получает гипнотики.

В одном из сообщений описаны повторяющиеся галлюцинации и аномальные телесные ощущения у пациента, принимавшего нитразепам, триазолам, а затем эритромицин. Совместное применение бензодиазепиновых препаратов в терапевтических дозах с эритромицином может привести к серьезным психотическим симптомам, особенно у лиц с другими серьезными осложнениями здоровья.

Было показано, что оральные контрацептивные таблетки снижают клиренс нитразепама, что потенциально может привести к повышению уровня нитразепама в крови и его накоплению. Рифампин, напротив, значительно повышает клиренс нитразепама, в то время как пробенецид снижает его клиренс. Циметидин замедляет скорость выведения нитразепама, что приводит к пролонгированному действию и повышению риска накопления. Сочетание алкоголя с нитразепамом может привести к синергическому усилению гипотензивных свойств как бензодиазепинов, так и алкоголя. В экспериментах на животных было показано, что бензодиазепины, включая нитразепам, ингибируют глюкуронирование морфина, что приводит к повышению уровня и пролонгированному действию морфина.

Правовой статус.
Правовой статус нитразепама варьируется в зависимости от страны. В Австралии он относится к Списку 4, что означает, что его можно приобрести только по рецепту. В Канаде он относится к Списку IV, что означает, что это лекарство отпускается только по рецепту. В Германии нитразепам также отпускается только по рецепту, но более высокие дозы относятся к Списку III. На международном уровне нитразепам включен в Список IV психотропных веществ, что указывает на его контролируемый статус.

Синтез 7-нитро-5-фенил-1,3-дигидро-1,4-бензодиазепин-2-она [15].​

Амид образуется в результате реакции 2-амино-5-нитробензофенона с бромоацетилбромидом. Нитразепам получают путем замыкания кольца в жидком аммиаке. В качестве альтернативы диазепинон может быть нитрован непосредственно в более реакционноспособном положении C7 с помощью нитрата калия в серной кислоте.

Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.

Общая схема синтеза 7-нитро-5-фенил-1,3-дигидро-1,4-бензодиазепин-2-она.

Заключение.​

Обязательно следуйте указаниям врача и принимайте это лекарство точно по назначению. Не используйте большие дозы и не принимайте препарат в течение более длительного времени, чем предписано. Если вы пропустили прием препарата, примите его, как только вспомните об этом, а затем вернитесь к обычному графику приема. Если вы используете нитразепам для облегчения сна, воздержитесь от его приема, если он помешает вам полноценно выспаться (около 8 часов или более). Пациенты могут чувствовать себя растерянными, неуклюжими и испытывать трудности с концентрацией внимания, пока действие препарата не ослабнет. Если вы пропустили прием препарата в течение дня, пропустите его и продолжайте прием по обычному режиму. Не удваивайте дозу.

Влияние возраста на частоту возникновения непреднамеренного угнетения ЦНС было наиболее заметным при высоких дозах. Среди более чем 80 человек, получавших среднюю суточную дозу нитразепама 10 мг и более, 55 % сообщили о нежелательном угнетении ЦНС. Пожилые люди могут безопасно принимать низкие дозы нитразепама, но высокие дозы могут вызвать сильное угнетение ЦНС. Полученные результаты свидетельствуют о том, что, особенно для пожилых пациентов, необходимость в назначении нитразепама в дозах, превышающих 5 мг, минимальна. Некоторые исследования указывают на синергетический депрессивный эффект при использовании нитразепама в сочетании с алкоголем.