- 21 Ноя 2023
- 442
- 244
Введение.
В этой теме вы можете ознакомиться с методом синтеза метилфенидата (Ritalin; Concerta). Это самый простой способ получения данного вещества, не требующий сложной стеклянной посуды, оборудования и специальных условий, таких как высокое давление, инертная атмосфера, экстремально низкие или высокие температуры. Самая сложная проблема этого синтеза - редкие прекурсоры, такие как 1-фенил-2-(пиперидин-1-ил)этанон-1,2-дион. Тем не менее, их можно приобрести в специальных магазинах.
Возможны четыре изомера метилфенидата, поскольку молекула имеет два хиральных центра. Выделяют одну пару трео-изомеров и одну пару эритро-изомеров, из которых преимущественно d-трео-метилфенидат проявляет фармакологически желаемые эффекты. Диастереомеры эритро являются прессорными аминами, что не характерно для диастереомеров трео. Когда препарат был впервые представлен, он продавался как смесь эритро- и трео-диастереомеров в соотношении 4:1, но позже был переформулирован так, чтобы содержать только трео-диастереомеры. Термин "TMP" обозначает трео-продукт, не содержащий эритро-диастереомеров, т.е. (±)-трео-метилфенидат. Поскольку трео-изомеры энергетически предпочтительнее, легко эпимеризовать любой из нежелательных эритро-изомеров. Препарат, содержащий только декстроротированный метилфенидат, иногда называют d-TMP, хотя это название используется крайне редко, гораздо чаще его называют дексметилфенидат, d-MPH или d-трео-метилфенидат.
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.
Оборудование и стеклянная посуда.
Трехгорлая круглодонная колба;
Магнитная мешалка;
Подставка для реторты и зажим для крепления аппарата;
Лабораторные весы;
Колба Бюхнера и воронка (или маленький фильтр Шотта);
Ротационный испаритель;
Источник вакуума;
Мензурки;
Стеклянная палочка;
Водяная баня со льдом;
Аппарат для получения сухого газа HCl;
Рефлюкс-конденсатор;
Набор для TLC (опционально);
Воронка для разделения;
Обычная воронка;
Фильтровальная бумага;
Набор для флэш-хроматографии;
Лабораторный термометр (от -10 °C до 50 °C) с адаптером для колбы;
Капельная воронка;
Колбы Эрленмейера.
Реактивы.
1-Фенил-2-(пиперидин-1-ил)этан-1,2-дион (cas 14377-63-0) ;
п-Толуиленсульфонгидразид (cas 1576-35-8) ;
Соляная кислота газовая (HCl) безводная (cas 7647-01-0) ;
Диэтиловый эфир (Et2O) (cas 60-29-7) ;
Этанол (EtOH) (cas 64-17-5) ;
Толуол (cas 108-88-3) ;
Трeт-бутоксид калия (cas 865-47-4) ;
Трет-бутанол (cas 50-81-7) ;
Дистиллированная вода (H2O) (cas 7732-18-5) ;
Хлорид натрия (NaCl) (cas 7647-14-5) ;
Этилацетат (EtOAc) (cas 141-78-6) ;
Сульфат магния (MgSO4) (cas 10034-99-8) ;
Метанол (MeOH) (cas 67-56-1).
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.
Метилфенидата гидрохлорид [метилфенил(пиперидин-2-ил)ацетат гидрохлорид]
Температура кипения: 327,6 °C при 760 мм рт. ст;
Температура плавления: 224-226 °C;
Молекулярная масса: 269,767 г/моль;
Плотность: 1,1±0,1 г/мл (20 °C);
CAS номер: 298-59-9.
Процедуры.
Шаг 1:
К раствору 1-фенил-2-(пиперидин-1-ил)этан-1,2-диона (1) в диметоксиэтане добавили п-толуолсульфонгидразид (2) (1,1 эквивалент) при комнатной температуре. Раствор охладили до 0 °C и пропустили через него безводный газ HCl в течение 30 секунд. Реакционную смесь осторожно нагревали с помощью конденсатора в течение 3-12 часов (по результатам контроля с помощью TLC). Раствор охлаждали сначала до комнатной температуры, при которой образовывался осадок, а затем еще больше охлаждали до 0 °C. Добавляли диэтиловый эфир, чтобы вызвать кристаллизацию. Выпавший осадок собрали фильтрованием, промыли холодным эфиром и высушили на воздухе до получения чистого тозилгидразона (3). Тозилгидразон был перекристаллизован в эфире:этаноле (3:1) с получением игольчатых кристаллов (3) (80%): Температура плавления: 191 °C.
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.
Стадия 2:
К раствору тозилгидразона (3) в толуоле добавили 1 М раствор трет-бутоксида калия в трет-бутаноле (1,1 эквив.) по каплям при комнатной температуре. Смесь нагревали до рефлюкса и контролировали как с помощью тонкослойной хроматографии (TLC), так и по цвету реакционной смеси. Изначально желтый раствор становится ярко-оранжевым по мере образования диазосоединения. Через 30 минут раствор снова приобретает желтый цвет, а TLC показывает отсутствие исходного вещества. Реакционную смесь промывают водой (2 раза), затем промывают рассолом. Водные порции объединяют и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединили, высушили над MgSO4, отфильтровали и выпарили. Полученное масло или полутвердое вещество очищали флэш-колоночной хроматографией. Дальнейшая очистка путем перекристаллизации из эфира дала единственный диастереомер в виде белых кристаллов (4) (60%; трео:эритро 6:1): Температура плавления: 87 °C.
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.
Стадия 3:
К раствору B-лактама (4) в MeOH при 0 °C осторожно подводили газ безводной HCl в течение примерно пяти минут. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1-5 часов (пока весь исходный материал не исчезнет при TLC). Растворитель выпаривали, а полученное твердое вещество тритурировали с эфиром. Белое твердое вещество собирали фильтрованием и промывали эфиром, получая аминную соль. Ее перекристаллизовали в эфире MeOH, получив белые кристаллы (5) (86%); температура плавления: 206 °C.
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.
