- 21 Ноя 2023
- 444
- 244
Полный синтез кетамина (продвинутый уровень) .
Хотя в синтезе 11 стадий, его длительность объясняется тем, что все прекурсоры и даже некоторые реагенты производятся с нуля, с использованием удобных для пользователя технологий и оборудования (на самом деле необходимость вакуума упоминается только один раз, и даже это для удаления растворителя); а также только легкодоступные реагенты. Тем не менее, синтезатор явно предназначен только для опытных пользователей; во-первых, это предполагает создание Гриньяра. Существует потенциальная возможность использования вместо них цинкорганических соединений (подробно обсуждается ниже), что намного дешевле и проще технически.
1. о-Хлорбензойная кислота.
Антраниловая кислота 13,7 г,
HCl (конц., d=1,19),
NaNO2 8 г,
CuCl 10 г.
13,7 г антраниловой кислоты перемешивают в стеклянном стакане с 40 мл воды, 28 мл HCl и 20 г льда. При постоянном перемешивании и охлаждении добавляют 8 г NaNO2 в 40 мл воды. Полученный таким образом прозрачный раствор соли диазония очень медленно при перемешивании добавляют в раствор. 10 г CuCl в 25 г HCl конц. Наблюдается бурное выделение азота.
По окончании приема ППП фильтруют, промывают холодной водой и переосаждают из водн. Na2CO3. Продукт представляет собой мелкие кристаллы и плавится при 140-141°С. о-Бромбензойную кислоту можно получить аналогичным образом, заменив CuBr на CuCl.
2. о-Хлорбензонитрил.
Препарат А.(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2.Наилучшие результаты получаются при использовании вместо свободной кислоты соли цинка. Этот рецепт непригоден для амино-, нитро- и оксикислот, но может быть использован для бром- и хлорбензойных кислот.
К горячему раствору 50 г NaOH в 40,0 мл воды добавляют 195 г о-хлорбензойной кислоты. Тщательно нейтрализовать NH3 или NaHCO3 и при нагревании добавить 105 г (избыток ~5 %) ZnSO4 в 400 мл воды. Выпавшую в осадок соль сушат в течение длительного времени при 200°С и тщательно смешивают с 205 г Pb(SCN)2. Смесь измельчают кофе и длительное время сушат при температуре 120-140°С, затем нагревают на открытом огне - смесь плавится и выделяются газы.
Перегнанный нитрил обрабатывают NH4OH, перегоняют с водяным паром и высаливают. Выход 137 г (80%), т. пл. 43-46 °С, т. к. 232 °С. Прием обычно происходит в течение 30-60 мин, но длительность сушки делает метод весьма трудоемким.
Препарат не требует длительной сушки. Сульфаминовая кислота очень дешева, и ее можно приобрести, не вызывая никаких подозрений.
о-Бромбензонитрил.
50 г о-бромбензамида и 35 г (25 г = теоретически) сульфаминовой (сульфаминовой) кислоты тщательно перемешивают и нагревают в колбе Вюрца. При 250-255°С начинается перегонка, которая заканчивается при 285-295°С (продолжительность примерно 1,5-2 часа). Собранный продукт перегоняют повторно, выход 36 г (80% от теории). Т.пл. 53-57°С, т.пл. 251-253°С.
3. Циклопентанон.
100 г адипиновой кислоты и 10 г Ba(OH)2 тщательно перемешивают и помещают в колбу с термометром. РХН нагревают до 280°С, смесь сначала плавится, а затем происходит перегонка, продолжающаяся около 1-2 часов. Горячий дистиллят насыщают NaCl, верхний слой декантируют и перегоняют, собирая фракцию, кипящую при 128-130 °С. Просушить MgSO4. Выход: 51 г (89% теории).
Примечания :
Ca(OH)2 можно заменить на Ba(OH)2 без большой потери выхода.
Если предполагается использовать готовый адипинат Ca или Ba, контроль температуры не требуется.
4. Изопропоксид алюминия.
В RBF емкостью 250 мл, снабженный эффективным обратным холодильником, добавляют 6 г алюминиевой фольги, 70 мл (теоретически 51 мл) абс. IPA (использовали технический IPA без какой-либо сушки) и 0,1 г HgSO4. Смесь нагревается. Al(i-PrO)3 - Т. кип. 130-140 °С при 7 мм рт. ст.; Т.пл. 118°С.
В начале кипячения 0,5 мл CCl4 (ОСТОРОЖНО! Чрезвычайно токсично!) и нагревание продолжается до тех пор, пока не начнется выделение H2, когда оно прекращается, иногда даже требуется охлаждение. После спадания рхн нагревание продолжают до практически полного растворения Al (5-7 ч). Полученный раствор сразу же используют в следующем приготовлении.
5. Циклопентанол.
В RBF емкостью 250 мл, снабженный колонкой Вигро длиной 15 см и дистилляционным конденсатором, добавляют 53 мл (50 г) циклопентанона в 50 мл IPA и раствор из предыдущего препарата, который содержит около 40 г изопропоксида Al. Rxn осторожно нагревают, в результате чего ацетон с небольшим количеством воды отгоняется. Дистилляцию заканчивают, когда температура паров повышается до ~85°С.
PPT внутри колбы осторожно разлагают 50% H2SO4 до кислого состояния и насыщения NaCl. Верхний слой декантируют и перегоняют, собирая фракцию, кипящую при 137-140 °С. Сушка MgSO4. Выход: 47 г (94%).
6. Циклопентилбромид.
В колбе смешивают 47 мл (45 г) циклопентанола и 60 мл (90 г) 48% водного раствора. ХБр. Добавляют 10 г Na2SO4. Реакцию оставляют на 24 часа при интенсивном перемешивании. После этого его разбавляют 200 мл воды, нижнюю органическую фазу отделяют и дважды промывают водой. Перегоняют, собирая фракцию при температуре 137-138°С. Высушен MgSO4. Выход = 58 г (74%).
7. Циклопентилмагний бромид.
В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и вводом для инертного газа, помещают 50 мл ТГФ (выдерживают над КОН, перед приемом 150 мл кипятят с обратным холодильником над 30 г СаО в течение 6 часов и перегоняют). Добавляют 9 г мелкой магниевой стружки, а затем немного кристаллов йода. Аппарат продувают аргоном и оставляют слабую струю газа. Начинают магнитное перемешивание. Смесь моментально мутнеет от MgI. Из капельной воронки капают 55 г (40 мл) циклопентилбромида в 100 мл ТГФ, чтобы раствор плавно закипел. Прием обычно заканчивается через час, сопровождается выпадением белой желеобразной массы, а на дне может оставаться некоторое количество непрореагировавшего Mg в виде темно-серого порошка.
Использование ТГФ вместо эфира предпочтительнее, так как в нем реакция протекает лучше и быстрее (ТГФ является более специфичным растворителем для Гриньяра), а выход лучше. Кроме того, ТГФ можно сушить СаО, а в качестве эфира обычно используют металлический натрий.
8. о-Хлорфенилциклопентилкетон.
К полученному таким образом раствору Гриньяра добавляют 48 г о-хлорбензонитрила и смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Затем его выливают в смесь лед/NH4Cl с добавлением некоторого количества конц. водный NH3 и оставляли при температуре окружающей среды до тех пор, пока весь лед не растает. Кетон частично плавает, частично уходит на дно. Его экстрагируют бензолом. Доходность колеблется, но редко опускается ниже 55%.
9. альфа-Бром-(о-хлорфенил)циклопентилкетон.
40 г кетона растворяют в 70 мл CCl4 и при охлаждении на снегу добавляют в раствор. 48 г диоксандибромида в 50 мл диоксана и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляют 30 мл воды и раствор промывают водным раствором Na2CO3. пока нейтрально. Это может привести к некоторому осаждению бромкетона, который останется в CCl4. Растворитель удаляют, получая 47 г (85%) бромкетона.
10. 1-гидроксициклопентил-(о-хлорфенил)-N-метилкетимин.
45 г указанного выше бромкетона растворяют в 50 мл бензола, добавляют туда 50 мл триэтиламина (для нейтрализации HBr требуется 17 г/23 мл, но 2x используется избыток). Сольн. затем насыщают 5 г метиламина, полученного путем прикапывания насыщенного раствора 15 г MeNH2·HCl на 10 г NaOH, высушенного NaOH. Оставляют на 1 день и растворители удаляют под вакуумом аспиратора, получая 30 г (80%) метилкетимина.
11. Кетамин.
10 г метилкетимина растворяют в 100 мл ундекана и кипятят при 195°С в течение 3-4 часов. Кетамин экстрагируют 20%-ной HCl. Кислый экстракт подщелачивают и экстрагируют ДХМ. Растворитель удаляют, получая продукт в виде масла, которое быстро кристаллизуется. Его можно очистить перекристаллизацией из пентана/эфира или гексана/эфира. Выходы близки к количественным.
Хотя в синтезе 11 стадий, его длительность объясняется тем, что все прекурсоры и даже некоторые реагенты производятся с нуля, с использованием удобных для пользователя технологий и оборудования (на самом деле необходимость вакуума упоминается только один раз, и даже это для удаления растворителя); а также только легкодоступные реагенты. Тем не менее, синтезатор явно предназначен только для опытных пользователей; во-первых, это предполагает создание Гриньяра. Существует потенциальная возможность использования вместо них цинкорганических соединений (подробно обсуждается ниже), что намного дешевле и проще технически.
1. о-Хлорбензойная кислота.
Антраниловая кислота 13,7 г,
HCl (конц., d=1,19),
NaNO2 8 г,
CuCl 10 г.
13,7 г антраниловой кислоты перемешивают в стеклянном стакане с 40 мл воды, 28 мл HCl и 20 г льда. При постоянном перемешивании и охлаждении добавляют 8 г NaNO2 в 40 мл воды. Полученный таким образом прозрачный раствор соли диазония очень медленно при перемешивании добавляют в раствор. 10 г CuCl в 25 г HCl конц. Наблюдается бурное выделение азота.
По окончании приема ППП фильтруют, промывают холодной водой и переосаждают из водн. Na2CO3. Продукт представляет собой мелкие кристаллы и плавится при 140-141°С. о-Бромбензойную кислоту можно получить аналогичным образом, заменив CuBr на CuCl.
2. о-Хлорбензонитрил.
Препарат А.(RCOO)2Zn + Pb(SCN)2 = 2 RCN + ZnS + PbS + 2 CO2.Наилучшие результаты получаются при использовании вместо свободной кислоты соли цинка. Этот рецепт непригоден для амино-, нитро- и оксикислот, но может быть использован для бром- и хлорбензойных кислот.
К горячему раствору 50 г NaOH в 40,0 мл воды добавляют 195 г о-хлорбензойной кислоты. Тщательно нейтрализовать NH3 или NaHCO3 и при нагревании добавить 105 г (избыток ~5 %) ZnSO4 в 400 мл воды. Выпавшую в осадок соль сушат в течение длительного времени при 200°С и тщательно смешивают с 205 г Pb(SCN)2. Смесь измельчают кофе и длительное время сушат при температуре 120-140°С, затем нагревают на открытом огне - смесь плавится и выделяются газы.
Перегнанный нитрил обрабатывают NH4OH, перегоняют с водяным паром и высаливают. Выход 137 г (80%), т. пл. 43-46 °С, т. к. 232 °С. Прием обычно происходит в течение 30-60 мин, но длительность сушки делает метод весьма трудоемким.
Препарат не требует длительной сушки. Сульфаминовая кислота очень дешева, и ее можно приобрести, не вызывая никаких подозрений.
о-Бромбензонитрил.
50 г о-бромбензамида и 35 г (25 г = теоретически) сульфаминовой (сульфаминовой) кислоты тщательно перемешивают и нагревают в колбе Вюрца. При 250-255°С начинается перегонка, которая заканчивается при 285-295°С (продолжительность примерно 1,5-2 часа). Собранный продукт перегоняют повторно, выход 36 г (80% от теории). Т.пл. 53-57°С, т.пл. 251-253°С.
3. Циклопентанон.
100 г адипиновой кислоты и 10 г Ba(OH)2 тщательно перемешивают и помещают в колбу с термометром. РХН нагревают до 280°С, смесь сначала плавится, а затем происходит перегонка, продолжающаяся около 1-2 часов. Горячий дистиллят насыщают NaCl, верхний слой декантируют и перегоняют, собирая фракцию, кипящую при 128-130 °С. Просушить MgSO4. Выход: 51 г (89% теории).
Примечания :
Ca(OH)2 можно заменить на Ba(OH)2 без большой потери выхода.
Если предполагается использовать готовый адипинат Ca или Ba, контроль температуры не требуется.
4. Изопропоксид алюминия.
В RBF емкостью 250 мл, снабженный эффективным обратным холодильником, добавляют 6 г алюминиевой фольги, 70 мл (теоретически 51 мл) абс. IPA (использовали технический IPA без какой-либо сушки) и 0,1 г HgSO4. Смесь нагревается. Al(i-PrO)3 - Т. кип. 130-140 °С при 7 мм рт. ст.; Т.пл. 118°С.
В начале кипячения 0,5 мл CCl4 (ОСТОРОЖНО! Чрезвычайно токсично!) и нагревание продолжается до тех пор, пока не начнется выделение H2, когда оно прекращается, иногда даже требуется охлаждение. После спадания рхн нагревание продолжают до практически полного растворения Al (5-7 ч). Полученный раствор сразу же используют в следующем приготовлении.
5. Циклопентанол.
В RBF емкостью 250 мл, снабженный колонкой Вигро длиной 15 см и дистилляционным конденсатором, добавляют 53 мл (50 г) циклопентанона в 50 мл IPA и раствор из предыдущего препарата, который содержит около 40 г изопропоксида Al. Rxn осторожно нагревают, в результате чего ацетон с небольшим количеством воды отгоняется. Дистилляцию заканчивают, когда температура паров повышается до ~85°С.
PPT внутри колбы осторожно разлагают 50% H2SO4 до кислого состояния и насыщения NaCl. Верхний слой декантируют и перегоняют, собирая фракцию, кипящую при 137-140 °С. Сушка MgSO4. Выход: 47 г (94%).
6. Циклопентилбромид.
В колбе смешивают 47 мл (45 г) циклопентанола и 60 мл (90 г) 48% водного раствора. ХБр. Добавляют 10 г Na2SO4. Реакцию оставляют на 24 часа при интенсивном перемешивании. После этого его разбавляют 200 мл воды, нижнюю органическую фазу отделяют и дважды промывают водой. Перегоняют, собирая фракцию при температуре 137-138°С. Высушен MgSO4. Выход = 58 г (74%).
7. Циклопентилмагний бромид.
В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную обратным холодильником, капельной воронкой и вводом для инертного газа, помещают 50 мл ТГФ (выдерживают над КОН, перед приемом 150 мл кипятят с обратным холодильником над 30 г СаО в течение 6 часов и перегоняют). Добавляют 9 г мелкой магниевой стружки, а затем немного кристаллов йода. Аппарат продувают аргоном и оставляют слабую струю газа. Начинают магнитное перемешивание. Смесь моментально мутнеет от MgI. Из капельной воронки капают 55 г (40 мл) циклопентилбромида в 100 мл ТГФ, чтобы раствор плавно закипел. Прием обычно заканчивается через час, сопровождается выпадением белой желеобразной массы, а на дне может оставаться некоторое количество непрореагировавшего Mg в виде темно-серого порошка.
Использование ТГФ вместо эфира предпочтительнее, так как в нем реакция протекает лучше и быстрее (ТГФ является более специфичным растворителем для Гриньяра), а выход лучше. Кроме того, ТГФ можно сушить СаО, а в качестве эфира обычно используют металлический натрий.
8. о-Хлорфенилциклопентилкетон.
К полученному таким образом раствору Гриньяра добавляют 48 г о-хлорбензонитрила и смесь перемешивают в течение 3 дней при комнатной температуре. Затем его выливают в смесь лед/NH4Cl с добавлением некоторого количества конц. водный NH3 и оставляли при температуре окружающей среды до тех пор, пока весь лед не растает. Кетон частично плавает, частично уходит на дно. Его экстрагируют бензолом. Доходность колеблется, но редко опускается ниже 55%.
9. альфа-Бром-(о-хлорфенил)циклопентилкетон.
40 г кетона растворяют в 70 мл CCl4 и при охлаждении на снегу добавляют в раствор. 48 г диоксандибромида в 50 мл диоксана и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляют 30 мл воды и раствор промывают водным раствором Na2CO3. пока нейтрально. Это может привести к некоторому осаждению бромкетона, который останется в CCl4. Растворитель удаляют, получая 47 г (85%) бромкетона.
10. 1-гидроксициклопентил-(о-хлорфенил)-N-метилкетимин.
45 г указанного выше бромкетона растворяют в 50 мл бензола, добавляют туда 50 мл триэтиламина (для нейтрализации HBr требуется 17 г/23 мл, но 2x используется избыток). Сольн. затем насыщают 5 г метиламина, полученного путем прикапывания насыщенного раствора 15 г MeNH2·HCl на 10 г NaOH, высушенного NaOH. Оставляют на 1 день и растворители удаляют под вакуумом аспиратора, получая 30 г (80%) метилкетимина.
11. Кетамин.
10 г метилкетимина растворяют в 100 мл ундекана и кипятят при 195°С в течение 3-4 часов. Кетамин экстрагируют 20%-ной HCl. Кислый экстракт подщелачивают и экстрагируют ДХМ. Растворитель удаляют, получая продукт в виде масла, которое быстро кристаллизуется. Его можно очистить перекристаллизацией из пентана/эфира или гексана/эфира. Выходы близки к количественным.