- 72
- 52
- Усп. сделок
- 50%
Общий путь синтеза каннабиноидов
Этот обзор охватывает пути синтеза и фармакологию синтетических каннабиноидов. Синтетические каннабиноиды — это класс новых психоактивных веществ, действующих как агонисты каннабиноидных рецепторов. Этот класс соединений отличается структурным разнообразием и быстро меняется — за последнее десятилетие было разработано множество поколений молекул. Структурное разнообразие обусловлено широтой химического пространства, доступного для подпольных химиков, и стремлением опередить юридические ограничения.Что такое синтетические каннабиноиды.
Каннабис содержит множество соединений, называемых «каннабиноидами». Они вырабатываются растением естественным образом, и самым важным из них является тетрагидроканнабинол (ТГК, THC), который в наибольшей степени отвечает за психоактивное действие каннабиса. Каннабиноиды воздействуют на каннабиноидные рецепторы — CB1 и CB2. CB1 находятся преимущественно в головном мозге и отвечают за психотропные эффекты, тогда как CB2 — в иммунной системе и участвуют в противовоспалительном и потенциально лечебном действии каннабиса (хотя в некоторых случаях это также связано с воздействием на CB1).
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.
Синтетические каннабиноиды изначально были синтезированы с целью изучения каннабиноидных рецепторов и потенциального терапевтического действия каннабиса. Они не встречаются в природе и полностью создаются в лаборатории. Разработка началась в 1970-х годах, и поначалу молекулы были структурно похожи на ТГК. С тех пор было создано множество соединений с иными структурами, но все они взаимодействуют с каннабиноидными рецепторами.
Синтетические каннабиноиды можно классифицировать по-разному. Один из подходов делит их на три категории: классические каннабиноиды (похожи на ТГК), аминалкилиндолы (самая большая группа, делится на подгруппы) и неклассические каннабиноиды (например, циклогексилфенолы). Существуют и более сложные классификации. Однако из-за постоянного появления новых молекул, многие из них не укладываются в устоявшиеся системы, поэтому некоторые исследователи предлагают классифицировать их по биологической активности.
Что касается действия: ТГК является частичным агонистом, тогда как синтетические каннабиноиды — полными. Агонист активирует рецептор, но частичный вызывает лишь ограниченный эффект, а полный — максимальный. Поэтому синтетические каннабиноиды могут быть в 2–100 раз сильнее ТГК.
Первое выделение синтетических каннабиноидов из "спайса" было описано в 2008 году, но употребление в составе "легальных наркотиков" началось раньше. Сами вещества — это твердые соединения, которые растворяются, затем распыляются на травяной субстрат и курятся.
Пути синтеза
Большинство синтетических каннабиноидов синтезируются по общей схеме: ядро + связующая группа + хвост. Простой пример — синтез JWH-018: индол + 1-бензоилхлорид + 1-бромпентан.
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.
JWH-018 — пример общей структуры, где связи между элементами обозначаются пунктиром.
Ранние исследования взаимосвязи структура-действие (SAR) показали, что взаимодействие с рецептором CB1 зависит от трёх групп в структуре ТГК: метильная группа в положении C9, фенольный спирт и пентильная цепь от C3. Это подтверждается действием WIN 55,212-2 — аминалкилиндола с высокой аффинностью к CB1 и CB2.
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.
Заменив индольное ядро на пирроль, активность несколько снижается, но сохраняется. У аминалкилиндолов длина N-алкильной цепи влияет на аффинитет: максимум достигается при шестичленной (н-гексил) цепи. При этом метилзамещённые индолы не проявляют активности, но этиловая группа уже демонстрирует низкоуровневую активность.
Дополнительные замены на нафтильном кольце (метокси, алкил, галоген) показали, что объемные группы не переносятся, в то время как небольшие в доступных позициях могут даже усиливать активность. Также обнаружены взаимодействия с ароматическими остатками (π-стакинг), что ставит под сомнение прежнюю теорию "трёх точек".
Среди новых поколений — карбоксамиды, где нафтильная группа заменена на производные валина. Для них SAR-исследования включали замену индольного ядра на индазол, изменение боковой цепи, превращение амидов в сложные эфиры, фторирование и т.д.
На основе структуры нафтоилиндоловых SCB, общие структуры SCB могут быть разделены на четыре области: ядро, головная группа, линкер, хвост.
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.
Большинство изъятых SCB имеют индольное или индазольное ядро, головные группы — арильные или валинообразные. Связка — чаще всего амидная или эфирная. Хвостовые группы — алкильные цепи (пентиль и его фторированные аналоги, циклогексилметил, бензил и т.п.). Возможное число комбинаций — десятки или сотни тысяч соединений.
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.
Синтетические пути.
Наиболее распространённые схемы — на основе работ Джона Хаффмана. Синтез нафтойлиндолов — через ациллирование индола в позиции C3 (реакция Фриделя-Крафтса) и последующее алкилирование. Для пирролов требуется больше условий и направляющих групп для селективности, поэтому в приоритете остались нафтойлиндолы.
Методы для амидных и эфирных SCB включают: алкилирование индола, добавление трифторуксусного ангидрида, гидролиз до карбоновой кислоты, превращение в кислотный хлорид или активация реагентами, и далее — образование амидов/эфиров. Для индазолов — путь сложнее, требует защищённых кислот и деалкилирования после алкилирования.
Примеры
1. JWH-073, JWH-018, AM-2201, JWH-200 — изменены хвостовые группы, что влияет на аффинитет к CB1:
- JWH-073 — 12.9 ± 3.4 нМ
- JWH-018 — 9.00 ± 5.00 нМ
- AM-2201 — 1.0 нМ (повышенная активность)
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.
2. ADBICA, PB-22, JWH-250, UR-144 — изменены головные группы (например, замена нафтильного кольца):
- ADBICA — 0.69 нМ
- PB-22 — 5.1 нМ
- JWH-018 — 9.00 ± 5.00 нМ
- JWH-250 — 11.00 нМ
- UR-144 — 150 нМ (снижение активности)
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.
Пути синтеза различных соединений схожи, но различаются в используемых реагентах и условиях, предоставляя широкие возможности для химиков.