- 21 Ноя 2023
- 442
- 244
Давайте поговорим о том, что такое энантиомерия и как она влияет на вещества, фармакологию вещества и организм.
Для начала разберемся, что такое изомеры. Изомеры - это химические вещества с одинаковой формулой, но разной структурой. Определенный атом может присоединяться к молекуле в разных местах - так получаются геометрические изомеры. Однако нас интересует другая группа изомеров - оптические, или стереоизомеры. Они отличаются тем, что все их атомы расположены в одних и тех же местах конкретной молекулы, но в разных точках пространства.
Для наглядности возьмем частный случай стереоизомеров - энантиомеры. О них мы сегодня и поговорим, и это понятие легко объяснить. Энантиомеры - это зеркальные стереоизомеры. Они отличаются друг от друга, как отражение в зеркале отличается от отраженного объекта. Аналогия показательна, но она подразумевает реальный объект и его «нереальное» отражение. В то время как в паре энантиомеров обе молекулы одинаково реальны и в то же время обладают разной биологической активностью.
Энантиомеры отличаются друг от друга по структуре, как правая ладонь отличается от левой.
Важно обозначить еще несколько терминов.
Правая и левая. Продолжая аналогию с ладонями, точно так же, как существует правая и левая ладонь, существуют правые и левые энантиомеры. Они могут быть абсолютными R (right) и S (sinister), и относительными D (dexter) и L (laevus). Между этими обозначениями есть разница, но она уводит наш разговор в глубь химии. Главное, что мы отметили, это то, что энантиомеры бывают правыми и левыми.
Хиральность. Молекула называется хиральной или обладающей хиральностью, если она не сочетается в пространстве со своим зеркальным отражением. Термин основан на древнегреческом названии самого узнаваемого хирального объекта - ладони. И если я не успел вас запутать, то очевидным выводом будет утверждение: все энантиомеры хиральны.
Хиральный центр\axis\plane - это часть молекулы, с которой проявляется зеркальное различие в пространстве. В зависимости от сложности и структуры молекулы, это может быть атом (чаще всего углерод), межатомное пространство, сторона выхода из плоскости или направление спирали молекулы.
Оптическая активность. Разница между энантиомерами улавливается, даже если они просто хранятся в банке. Они по-разному вращают плоскость поляризации света. Если вращение происходит по часовой стрелке, то такой энантиомер называется правовращающим и обозначается (+). Если плоскость поляризации вращается против часовой стрелки, то мы имеем левовращающий энантиомер (-).
Рацемат. Представляет собой эквивалентную смесь + и - энантиомеров. Вращение одного энантиомера компенсируется вращением второго. В сумме вращение рацемической смеси равно 0. Такие смеси могут обозначаться как (±), rac (рацемат) или RS (SR).
Третичные структуры создают уникальные трехмерные связывающие, каталитические и стабилизирующие домены. В макроскопическом масштабе во время нормального роста и развития как сердечная, так и астроинтестинальная системы человека имеют специфические
В макроскопическом масштабе в процессе нормального роста и развития как сердечная, так и астроинтестинальная системы человека имеют специфические схемы вращения, и, кроме того, развивается лево-правая «зеркальная» симметрия. Таким образом, уникальные структурно-активные связи обусловлены специфическими архитектурными ограничениями на нескольких системных уровнях. Поэтому в хиральной среде стереоизомеры могут испытывать избирательное поглощение, связывание с белками, транспорт, взаимодействие с ферментами и метаболизм, взаимодействие с рецепторами и связывание с ДНК.
Таким образом, каждый стереоизомер или изомерная смесь могут иметь различные фармакокинетические, фармакодинамические, терапевтические и побочные эффекты. Способность данной структуры учитывать хиральные различия будет влиять на величину и тип различий в эффектах (если таковые имеются), наблюдаемых между энантиомерами. Например, один энантиомер может быть совершенно неспособен вступать в комплекс с определенным рецептором или ферментом или терять точное соответствие в каталитическом участке, в то время как у другой молекулы никаких нарушений может не происходить. Такие последствия стереоспецифичности были отмечены для множества классов лекарственных препаратов, включая антибиотики, сердечно-сосудистые, химиотерапевтические, легочные, ревматические и психотропные средства.
Фармакология декстроамфетамина подробно описана здесь. Не будем останавливаться на этом и переключим внимание на левамфетамин. Тем не менее, D нам понадобится для сравнения. В целом L-амфетамин обладает более периферическим и сердечно-сосудистым действием, чем D, активность которого в основном центральная.
Если сравнивать фармакологические профили изомеров амфетамина, то D-амфетамин в три-пять раз сильнее L-амфетамина.
Более того, анализ относительного влияния изомеров амфетамина на отдельные катехоламины показывает, что D-амфетамин сильнее влияет на дофамин, чем на норадреналин, тогда как L-амфетамин обладает более сбалансированным действием, усиливая как дофаминергическую, так и норадренергическую нейротрансмиссию.
Декстроамфетамин ингибирует обратный захват дофамина почти в 10 раз сильнее, чем левоамфетамин, хотя обратный захват норадреналина в обычных дозах был одинаковым. Низкие дозы левоамфетамина оказывают на норадреналин большее влияние, чем декстроамфетамин. D-амфетамин также обладает, хотя и небольшой, активностью в отношении повторного захвата 5-HT, в то время как активность L-амфетамина настолько мала, что вряд ли стоит о ней упоминать.
Есть вероятность, что из-за того, что левоамфетамин усиливает адренергические свойства, он приводит к сексуальному усилению по сравнению с D-амфетамином. Это может объяснить отзывы о том, что рацемат оказывает большее влияние на сексуальную функцию, чем чистый D-амфетамин. С другой стороны, для многих любой стимулятор в любой форме оказывает возбуждающее действие.
Также равное количество L-изомера почти не вызывало тех же побочных эффектов, что и D. И только когда дозировка левоамфетамина была удвоена (40 мг), побочные эффекты стали сравнимы с D-амфетамином (20 мг). Одно из старых исследований также показывает, что левоамфетамин,
поскольку у него меньше «центральных побочных эффектов», чем у декстроамфетамина, может со временем стать препаратом выбора для агрессивной,
враждебной подгруппы гиперкинетических детей/ Да, такие исследования проводились в 70-е годы. Кстати, с тех пор левамфетамин фигурирует только в исторических обзорах.
Аддералл номер один содержит 76% декстроамфетамина к 24% левоамфетамина, при пересчете всех солей. В промышленной фармакологии существуют и другие комбинации энантиомеров амфетамина. Препараты на основе декстроамфетамина активно используются и сегодня. Однако левамфетамин остался за бортом истории. Последний представитель - сукцинат L-амфетамина продавался в Венгрии с 1952 по 1955 год под торговой маркой Cydril. Было бы интересно взглянуть на данные об этом препарате, но их практически нет в сети.
Хотя Сидрил привлек гораздо меньше внимания, чем рацемат или D-изомер, клинические испытания, проведенные в 1970-х годах, показали, что оба изомера амфетамина клинически эффективны при лечении СДВГ. Сегодня фармацевтические препараты, содержащие энантиочистый левоамфетамин, больше не производятся. Амфетамин находится под международным контролем. Энантиомеры D и L, а также рацемат включены в Список II Конвенции ООН 1971 года о психотропных веществах.
Что касается уличного амфетамина, то чаще всего он представляет собой рацемат в соотношении, близком к 1:1, что, скорее всего, связано с оптимизацией производства, ведь производить чистый D-амфетамин неэффективно. А левамфетамин больше подходит на роль терапевтического препарата, чем рекреационного вещества. Однако история показала, что даже в медицинской фармакологии левамфетамину, как отдельному веществу, не нашлось места.
Для начала разберемся, что такое изомеры. Изомеры - это химические вещества с одинаковой формулой, но разной структурой. Определенный атом может присоединяться к молекуле в разных местах - так получаются геометрические изомеры. Однако нас интересует другая группа изомеров - оптические, или стереоизомеры. Они отличаются тем, что все их атомы расположены в одних и тех же местах конкретной молекулы, но в разных точках пространства.
Для наглядности возьмем частный случай стереоизомеров - энантиомеры. О них мы сегодня и поговорим, и это понятие легко объяснить. Энантиомеры - это зеркальные стереоизомеры. Они отличаются друг от друга, как отражение в зеркале отличается от отраженного объекта. Аналогия показательна, но она подразумевает реальный объект и его «нереальное» отражение. В то время как в паре энантиомеров обе молекулы одинаково реальны и в то же время обладают разной биологической активностью.
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы просматривать изображения.
Энантиомеры отличаются друг от друга по структуре, как правая ладонь отличается от левой.
Важно обозначить еще несколько терминов.
Правая и левая. Продолжая аналогию с ладонями, точно так же, как существует правая и левая ладонь, существуют правые и левые энантиомеры. Они могут быть абсолютными R (right) и S (sinister), и относительными D (dexter) и L (laevus). Между этими обозначениями есть разница, но она уводит наш разговор в глубь химии. Главное, что мы отметили, это то, что энантиомеры бывают правыми и левыми.
Хиральность. Молекула называется хиральной или обладающей хиральностью, если она не сочетается в пространстве со своим зеркальным отражением. Термин основан на древнегреческом названии самого узнаваемого хирального объекта - ладони. И если я не успел вас запутать, то очевидным выводом будет утверждение: все энантиомеры хиральны.
Хиральный центр\axis\plane - это часть молекулы, с которой проявляется зеркальное различие в пространстве. В зависимости от сложности и структуры молекулы, это может быть атом (чаще всего углерод), межатомное пространство, сторона выхода из плоскости или направление спирали молекулы.
Оптическая активность. Разница между энантиомерами улавливается, даже если они просто хранятся в банке. Они по-разному вращают плоскость поляризации света. Если вращение происходит по часовой стрелке, то такой энантиомер называется правовращающим и обозначается (+). Если плоскость поляризации вращается против часовой стрелки, то мы имеем левовращающий энантиомер (-).
Рацемат. Представляет собой эквивалентную смесь + и - энантиомеров. Вращение одного энантиомера компенсируется вращением второго. В сумме вращение рацемической смеси равно 0. Такие смеси могут обозначаться как (±), rac (рацемат) или RS (SR).
Почему стереоизомерия вызывает различные биологические эффекты веществ?
Люди состоят в основном из L-аминокислот и D-углеводов. Вторичная структура белков включает правосторонние (P-) свернутые альфа-спирали, а большинство ДНК имеет правостороннюю спиральную конфигурацию (так называемая «B-ДНК», в отличие от левосторонней «Z-ДНК»).Третичные структуры создают уникальные трехмерные связывающие, каталитические и стабилизирующие домены. В макроскопическом масштабе во время нормального роста и развития как сердечная, так и астроинтестинальная системы человека имеют специфические
В макроскопическом масштабе в процессе нормального роста и развития как сердечная, так и астроинтестинальная системы человека имеют специфические схемы вращения, и, кроме того, развивается лево-правая «зеркальная» симметрия. Таким образом, уникальные структурно-активные связи обусловлены специфическими архитектурными ограничениями на нескольких системных уровнях. Поэтому в хиральной среде стереоизомеры могут испытывать избирательное поглощение, связывание с белками, транспорт, взаимодействие с ферментами и метаболизм, взаимодействие с рецепторами и связывание с ДНК.
Таким образом, каждый стереоизомер или изомерная смесь могут иметь различные фармакокинетические, фармакодинамические, терапевтические и побочные эффекты. Способность данной структуры учитывать хиральные различия будет влиять на величину и тип различий в эффектах (если таковые имеются), наблюдаемых между энантиомерами. Например, один энантиомер может быть совершенно неспособен вступать в комплекс с определенным рецептором или ферментом или терять точное соответствие в каталитическом участке, в то время как у другой молекулы никаких нарушений может не происходить. Такие последствия стереоспецифичности были отмечены для множества классов лекарственных препаратов, включая антибиотики, сердечно-сосудистые, химиотерапевтические, легочные, ревматические и психотропные средства.
Энантиомеры амфетамина.
Оба стереоизомера амфетамина являются непрямыми агонистами катехоламинергических систем, в основном предотвращая обратный захват дофамина и норадреналина, а также стимулируя их высвобождение из нервных терминалей. Оба изомера обладают различной активностью. Это было показано, например, в исследованиях, направленных на лечение нарколепсии амфетамином D и L по отдельности. D-амфетамин оказался более мощным, чем L-амфетамин, как в поведенческом, так и в фармакологическом плане.Фармакология декстроамфетамина подробно описана здесь. Не будем останавливаться на этом и переключим внимание на левамфетамин. Тем не менее, D нам понадобится для сравнения. В целом L-амфетамин обладает более периферическим и сердечно-сосудистым действием, чем D, активность которого в основном центральная.
Если сравнивать фармакологические профили изомеров амфетамина, то D-амфетамин в три-пять раз сильнее L-амфетамина.
Более того, анализ относительного влияния изомеров амфетамина на отдельные катехоламины показывает, что D-амфетамин сильнее влияет на дофамин, чем на норадреналин, тогда как L-амфетамин обладает более сбалансированным действием, усиливая как дофаминергическую, так и норадренергическую нейротрансмиссию.
Декстроамфетамин ингибирует обратный захват дофамина почти в 10 раз сильнее, чем левоамфетамин, хотя обратный захват норадреналина в обычных дозах был одинаковым. Низкие дозы левоамфетамина оказывают на норадреналин большее влияние, чем декстроамфетамин. D-амфетамин также обладает, хотя и небольшой, активностью в отношении повторного захвата 5-HT, в то время как активность L-амфетамина настолько мала, что вряд ли стоит о ней упоминать.
Есть вероятность, что из-за того, что левоамфетамин усиливает адренергические свойства, он приводит к сексуальному усилению по сравнению с D-амфетамином. Это может объяснить отзывы о том, что рацемат оказывает большее влияние на сексуальную функцию, чем чистый D-амфетамин. С другой стороны, для многих любой стимулятор в любой форме оказывает возбуждающее действие.
Также равное количество L-изомера почти не вызывало тех же побочных эффектов, что и D. И только когда дозировка левоамфетамина была удвоена (40 мг), побочные эффекты стали сравнимы с D-амфетамином (20 мг). Одно из старых исследований также показывает, что левоамфетамин,
поскольку у него меньше «центральных побочных эффектов», чем у декстроамфетамина, может со временем стать препаратом выбора для агрессивной,
враждебной подгруппы гиперкинетических детей/ Да, такие исследования проводились в 70-е годы. Кстати, с тех пор левамфетамин фигурирует только в исторических обзорах.
Период полураспада.
Важно отметить, что период полураспада амфетамина сильно зависит от изомера. Для D-амфетамина период полувыведения составляет примерно 9-11 часов, а для L-амфетамина - 11-14 часов. pH мочи может изменять этот фармакокинетический параметр, который может варьироваться от 7 часов в кислой моче до 34 часов в щелочной моче.Аддералл номер один содержит 76% декстроамфетамина к 24% левоамфетамина, при пересчете всех солей. В промышленной фармакологии существуют и другие комбинации энантиомеров амфетамина. Препараты на основе декстроамфетамина активно используются и сегодня. Однако левамфетамин остался за бортом истории. Последний представитель - сукцинат L-амфетамина продавался в Венгрии с 1952 по 1955 год под торговой маркой Cydril. Было бы интересно взглянуть на данные об этом препарате, но их практически нет в сети.
Хотя Сидрил привлек гораздо меньше внимания, чем рацемат или D-изомер, клинические испытания, проведенные в 1970-х годах, показали, что оба изомера амфетамина клинически эффективны при лечении СДВГ. Сегодня фармацевтические препараты, содержащие энантиочистый левоамфетамин, больше не производятся. Амфетамин находится под международным контролем. Энантиомеры D и L, а также рацемат включены в Список II Конвенции ООН 1971 года о психотропных веществах.
Что касается уличного амфетамина, то чаще всего он представляет собой рацемат в соотношении, близком к 1:1, что, скорее всего, связано с оптимизацией производства, ведь производить чистый D-амфетамин неэффективно. А левамфетамин больше подходит на роль терапевтического препарата, чем рекреационного вещества. Однако история показала, что даже в медицинской фармакологии левамфетамину, как отдельному веществу, не нашлось места.
