- 10 Мар 2024
- 11
- 23
⠀⠀В настоящее время соли являются одной из популярнейших позиций на маркетплейсах, для российского рынка само слово 'соль' стало нарицательным, а об α-PVP слышали и люди, далекие от мира ПАВ. В этом лонгриде постараемся разобраться в основных аспектах фармакологии, физиологического воздействия и токсичности α-PVP и связанных соединений.
⠀⠀α-PVP (альфа-пирролидиновалерофенон) -- представляет собой стимулятор класса катинонов (куда, к примеру, входит также мефедрон), повышающий концентрацию дофамина и норадреналина в мозге.
⠀⠀История самой 'альфы' началась 29 мая 1963 года с одобрения патента с незамысловатым названием 'a-pyrrolidino-valerophenones'. В ней был описан синтез и структурные формулы как самой альфы, так и нескольких сходных соединений. После этого α-PVP был надолго забыт, и только в 2012 году он совершил камбэк, но уже на рынке уличных наркотиков. Схожее вещество пролинтан, в свою очередь, было впервые синтезировано 23 сентября 1955 года и до 2001 года применялось в лечении СДВГ, пока не было обнаружено в составе так называемых 'party pills', которые в свое время были очень популярны в Европе и меньшей степени США на вечеринках и рейвах.
рис. 1 сравнение различия химических структур пролинтана и α-PVP: отсутствие и наличие кето-группы в β-положении.
⠀⠀Но пожалуй хватит истории, обратимся к механизмам лежащим в основе действия альфы. Как сказано выше, альфа-пвп повышает концентрацию дофамина и норадреналина в ЦНС. Это повышение происходит по механизму ингибирования обратного захвата дофамина и норадреналина. α-PVP связывается с двумя ферментами в ЦНС, которые отвествены за транспорт соответственных моноаминов -- DAT (от DopAmine Transporter - транспортер дофамина) и NET (NorEpinephrine Transporter). Эти белки не позволяют мозгу привысить количество необходимого дофамина и норадреналина, но главная их функция -- забирать из синаптической щели (место между нейронами, в котором происходят основные нейрохимические реакции) наши нейромедиаторы после того, как они выполнили свою функцию. К примеру, человек ждет какого-то важного для себя события, у него выбрасывается дофамин, когда человек достигает желаемого, DAT забирает дофамин обратно в нейронную цитоплазму. При ингибировании (блокировании) DAT и NET в синаптической щели скапливаются норадреналин и дофамин, из-за чего появляются эффекты альфы.
⠀⠀Прочие соединения, сходные с α-PVP по строению, имеют такой же механизм действия -- MDPV, Pyrovalerone, 3,4-Cathechol-PV. Различаются активности веществ к своим целям:
⠀⠀Как можно заметить, валерофеноны имеют крайне высокое сродство к DAT и NET(числа приведенные в таблице означают количество вещества, необходимое для блокирования 50% ферментов, чем меньше число, тем активнее вещество). Высокое сродство к DAT приводит к значительной оккупации белков-переносчиков(>>80%) из чего следует мощная эйфория. Немного отходя от темы повествования, хочу заметить, что вопреки привычному мнению о связи эйфории и дофамина, не все вещества повышающие дофамин дают эйфорию. Здесь влияет именно оккупация транспортеров, минимум необходимый для эйфории -- ~80%.
⠀⠀Столь мощное повышение концентрации дофамина и норадреналина приводит к гиперактивности дофаминовых и норадреналиновых рецепторов. Гиперактивность дофаминергических нейронов связано с появлением возбуждения, тревоги, когнитивных расстройств, бреда, зрительных и слуховых галлюцинаций, агрессивного и беспорядочного поведения, паранойи, психоза и судорог, которые являются наиболее часто встречающимися неврологическими и психиатрическими симптомами интоксикаций или передозировок, связанных с 'солями'. Так как а-пвп также взаимодействует с транспортером норадреналина, все эти эффекты многократно усиливаются.
⠀⠀Конечно, такое воздействие на организм и ЦНС в частности ведет не только к возникновению проблем с психикой, но и к, вероятно, прямой нейротоксичности. Дальше коснёмся темы токсичности и отравлений производными пировалерона.
⠀⠀Так, MDPV вызывал
⠀⠀Гематоэнцефалический барьер -- физиологический полупроницаемый барьер между кровеносной системой и центральной нервной системой. Говоря простым языком, ГЭБ играет роль фильтра для крови, поступающей в мозг. Ведь в крови болтается достаточно много продуктов биохимических реакций, которые могут оказаться токсичными для чувствительных клеток мозга. Все ПАВ, чтобы произвести свое действие, должны сначала преодолеть ГЭБ.
⠀⠀Утрата 'фильтрующих' свойств ГЭБ даже в незначительной степени приводит к снижению когнитивных функций (возникновению мозгового 'тумана'), хронической усталости, беспокойству и депрессии (Neurological diseases in relation to the blood–brain barrier). Также повреждение ГЭБ приводит к повышению риска развития воспалительных процессов ЦНС.
⠀⠀Между тем, ГЭБ восстанавливается курсом д3 в дозировке 1000 МЕ на 10 кг веса, омега-3 2000 мг один раз в день, берберин 500 мг 3 раза в день (Ускоряет рост нейронов через BDNF и
⠀⠀В исследованиях токсичности на человеческих клетках получены следующие результаты(ссылки прилагаются):
⠀⠀Пировалерон, 3,4-метилендиоксипировалерон и 2,3-метилендиоксипировалерон снижали митохондриальную активность. PV9 и α-PVT оказывали мощное цитотоксическое действие. То есть -- приводили к
⠀⠀3,4-метилендиоксипировалерон (MDPV)
⠀⠀MDPV проявляет быструю фармакокинетику при введении, при этом пиковые концентрации в плазме достигаются к 10-20 минутам и затем быстро снижаются. MDPV в основном метаболизируется до 3,4-дигидроксипировалерона (3,4-катехол-PV) и 4-гидрокси-3-метоксипировалерона (4-OH-3-MeO-PV) in vivo, но моторная активация, вызванная лекарственным средством, положительно коррелирует с концентрациями в плазме исходного препарата, а не его метаболитов. 3,4-катехол-PV является сильным ингибитором DAT in vitro, но обладает низкой активностью после введения in vivo. 4-OH-3-MeO-PV является основным метаболитом MDPV, но низко активен к DAT и NET.
⠀⠀α-PVP имеет такую же быструю фармакодинамику, но ввиду отсутствия 'метиленового мостика' метаболизм идет другим путем:
⠀⠀Соединения М1 и М5 в большей степени сохраняют эффекты альфы, лактамы М3 и М4 остаются стимуляторами, но самостоятельно являются низкоэйфоричными и низкоаддиктивными. Активность прочих метаболитов практически не изучена, но можно предполагать, что в связи с повышением гидрофильности у метаболитов в сравнении с α-PVP и их низкими концентрациями из-за других путей метаболзма, они будут незначительно активны и на общую картину фармакологии альфы будут влиять слабо.
⠀α-PVP является мощнейшим стимулятором, по механизму -- селективным ингибитором обратного захвата дофамина и норадреналина. Высокая активность и быстрый период полувыведения приводят к мощнейшей аддитивности данного вещества. Вместе с тем, гиперактивация дофаминовых рецеторов связана с широким спектром побочных эффектов, а нейротоксичность и цитотоксичность альфы и ее производных куда реальнее, чем принято считать.
Историческая справка
⠀⠀α-PVP (альфа-пирролидиновалерофенон) -- представляет собой стимулятор класса катинонов (куда, к примеру, входит также мефедрон), повышающий концентрацию дофамина и норадреналина в мозге.
⠀⠀История самой 'альфы' началась 29 мая 1963 года с одобрения патента с незамысловатым названием 'a-pyrrolidino-valerophenones'. В ней был описан синтез и структурные формулы как самой альфы, так и нескольких сходных соединений. После этого α-PVP был надолго забыт, и только в 2012 году он совершил камбэк, но уже на рынке уличных наркотиков. Схожее вещество пролинтан, в свою очередь, было впервые синтезировано 23 сентября 1955 года и до 2001 года применялось в лечении СДВГ, пока не было обнаружено в составе так называемых 'party pills', которые в свое время были очень популярны в Европе и меньшей степени США на вечеринках и рейвах.
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы видеть изображения.
рис. 1 сравнение различия химических структур пролинтана и α-PVP: отсутствие и наличие кето-группы в β-положении.
Фармакология
⠀⠀Но пожалуй хватит истории, обратимся к механизмам лежащим в основе действия альфы. Как сказано выше, альфа-пвп повышает концентрацию дофамина и норадреналина в ЦНС. Это повышение происходит по механизму ингибирования обратного захвата дофамина и норадреналина. α-PVP связывается с двумя ферментами в ЦНС, которые отвествены за транспорт соответственных моноаминов -- DAT (от DopAmine Transporter - транспортер дофамина) и NET (NorEpinephrine Transporter). Эти белки не позволяют мозгу привысить количество необходимого дофамина и норадреналина, но главная их функция -- забирать из синаптической щели (место между нейронами, в котором происходят основные нейрохимические реакции) наши нейромедиаторы после того, как они выполнили свою функцию. К примеру, человек ждет какого-то важного для себя события, у него выбрасывается дофамин, когда человек достигает желаемого, DAT забирает дофамин обратно в нейронную цитоплазму. При ингибировании (блокировании) DAT и NET в синаптической щели скапливаются норадреналин и дофамин, из-за чего появляются эффекты альфы.
⠀⠀Прочие соединения, сходные с α-PVP по строению, имеют такой же механизм действия -- MDPV, Pyrovalerone, 3,4-Cathechol-PV. Различаются активности веществ к своим целям:
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы видеть изображения.
⠀⠀Как можно заметить, валерофеноны имеют крайне высокое сродство к DAT и NET(числа приведенные в таблице означают количество вещества, необходимое для блокирования 50% ферментов, чем меньше число, тем активнее вещество). Высокое сродство к DAT приводит к значительной оккупации белков-переносчиков(>>80%) из чего следует мощная эйфория. Немного отходя от темы повествования, хочу заметить, что вопреки привычному мнению о связи эйфории и дофамина, не все вещества повышающие дофамин дают эйфорию. Здесь влияет именно оккупация транспортеров, минимум необходимый для эйфории -- ~80%.
⠀⠀Столь мощное повышение концентрации дофамина и норадреналина приводит к гиперактивности дофаминовых и норадреналиновых рецепторов. Гиперактивность дофаминергических нейронов связано с появлением возбуждения, тревоги, когнитивных расстройств, бреда, зрительных и слуховых галлюцинаций, агрессивного и беспорядочного поведения, паранойи, психоза и судорог, которые являются наиболее часто встречающимися неврологическими и психиатрическими симптомами интоксикаций или передозировок, связанных с 'солями'. Так как а-пвп также взаимодействует с транспортером норадреналина, все эти эффекты многократно усиливаются.
⠀⠀Конечно, такое воздействие на организм и ЦНС в частности ведет не только к возникновению проблем с психикой, но и к, вероятно, прямой нейротоксичности. Дальше коснёмся темы токсичности и отравлений производными пировалерона.
Токсичность
⠀⠀Так, MDPV вызывал
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы видеть ссылки.
. В частности, Колон-Перес и др. продемонстрировали
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы видеть ссылки.
в прелимбической области и прилежащем ядре. Росас-Эрнандес и др. выявили влияние MDPV на микрососудистые эндотелиальные клетки головного мозга крупного рогатого скота (bBMVEC). В частности, обработка MDPV вызывала снижение клеточной пролиферации и увеличение продукции АФК, что приводило к разрушению монослоя эндотелиальных клеток и утрате ГЭБ-свойств клеток. Данное свойство с большей вероятности применимо и к человеку. ⠀⠀Гематоэнцефалический барьер -- физиологический полупроницаемый барьер между кровеносной системой и центральной нервной системой. Говоря простым языком, ГЭБ играет роль фильтра для крови, поступающей в мозг. Ведь в крови болтается достаточно много продуктов биохимических реакций, которые могут оказаться токсичными для чувствительных клеток мозга. Все ПАВ, чтобы произвести свое действие, должны сначала преодолеть ГЭБ.
⠀⠀Утрата 'фильтрующих' свойств ГЭБ даже в незначительной степени приводит к снижению когнитивных функций (возникновению мозгового 'тумана'), хронической усталости, беспокойству и депрессии (Neurological diseases in relation to the blood–brain barrier). Также повреждение ГЭБ приводит к повышению риска развития воспалительных процессов ЦНС.
⠀⠀Между тем, ГЭБ восстанавливается курсом д3 в дозировке 1000 МЕ на 10 кг веса, омега-3 2000 мг один раз в день, берберин 500 мг 3 раза в день (Ускоряет рост нейронов через BDNF и
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы видеть ссылки.
после травм через противовоспалительные механизмы)⠀⠀В исследованиях токсичности на человеческих клетках получены следующие результаты(ссылки прилагаются):
⠀⠀Пировалерон, 3,4-метилендиоксипировалерон и 2,3-метилендиоксипировалерон снижали митохондриальную активность. PV9 и α-PVT оказывали мощное цитотоксическое действие. То есть -- приводили к
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы видеть ссылки.
. Это действие также будет свойственно α-PVP.⠀⠀3,4-метилендиоксипировалерон (MDPV)
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы видеть ссылки.
; он увеличил выработку АФК, что вызвало дисфункцию дыхательной цепи митохондрий. Метаболизм
⠀⠀MDPV проявляет быструю фармакокинетику при введении, при этом пиковые концентрации в плазме достигаются к 10-20 минутам и затем быстро снижаются. MDPV в основном метаболизируется до 3,4-дигидроксипировалерона (3,4-катехол-PV) и 4-гидрокси-3-метоксипировалерона (4-OH-3-MeO-PV) in vivo, но моторная активация, вызванная лекарственным средством, положительно коррелирует с концентрациями в плазме исходного препарата, а не его метаболитов. 3,4-катехол-PV является сильным ингибитором DAT in vitro, но обладает низкой активностью после введения in vivo. 4-OH-3-MeO-PV является основным метаболитом MDPV, но низко активен к DAT и NET.
⠀⠀α-PVP имеет такую же быструю фармакодинамику, но ввиду отсутствия 'метиленового мостика' метаболизм идет другим путем:
Вам нужно зарегистрироваться, чтобы видеть изображения.
⠀⠀Соединения М1 и М5 в большей степени сохраняют эффекты альфы, лактамы М3 и М4 остаются стимуляторами, но самостоятельно являются низкоэйфоричными и низкоаддиктивными. Активность прочих метаболитов практически не изучена, но можно предполагать, что в связи с повышением гидрофильности у метаболитов в сравнении с α-PVP и их низкими концентрациями из-за других путей метаболзма, они будут незначительно активны и на общую картину фармакологии альфы будут влиять слабо.
Вывод:
⠀α-PVP является мощнейшим стимулятором, по механизму -- селективным ингибитором обратного захвата дофамина и норадреналина. Высокая активность и быстрый период полувыведения приводят к мощнейшей аддитивности данного вещества. Вместе с тем, гиперактивация дофаминовых рецеторов связана с широким спектром побочных эффектов, а нейротоксичность и цитотоксичность альфы и ее производных куда реальнее, чем принято считать.
