Синтез серии фенэтиламинов DOx (DOB, DOM, DOI, DOC).

Введение.​

Замещенные диметоксиамфетамины (также известные как DOx) относятся к классу психоделических амфетаминов, первоначально синтезированных и задокументированных Александром Шульгиным в ходе его исследования психоактивных фенэтиламинов в 1970-х годах. Позже Шульгин опубликовал свои находки вместе с другими соединениями, полученными из мескалина, в своей полуавтобиографической книге/справочнике по органическому синтезу PiHKAL ("Фенетиламины, которые я знал и любил").

4-Замещенные-2,5-диметоксиамфетамины (DOx) - это химический класс замещенных производных амфетамина с метоксигруппами во 2- и 5-положениях фенильного кольца и заместителем, таким как алкил или галоген, в 4-положении фенильного кольца. Большинство соединений этого класса являются мощными и длительно действующими психоделическими препаратами и выступают в качестве высокоселективных частичных агонистов рецепторов 5-HT2A, 5-HT2B и 5-HT2C. В этой теме вы можете найти наиболее популярные синтезы представителей семейства DOx, таких как DOB, DOM, DOI, DOC.

​

Процедуры.​

Синтез DOB (4) .​

1-(2,5-Диметоксифенил)-2-нитропропен (2).​

Раствор 10,0 г 2,5-диметоксибензальдегида (1) в 50 мл ледяной уксусной кислоты был обработан 6,8 г нитроэтана и 4,0 г безводного ацетата аммония. Эту смесь нагревали на паровой бане в течение 3 ч, а затем реагент/растворитель удаляли под вакуумом. Остаток суспендировали в H2O и экстрагировали CHCl3. Удаление растворителя из объединенных экстрактов дало 11,2 г нечистого 1-(2,5-диметоксифенил)-2-нитропропена (2), который при перекристаллизации из 75 мл кипящего MeOH дал 6,7 г продукта с т.пл. 73-75 °C.

2,5-Диметоксиамфетамина гидрохлорид (2,5-ДМА) (3).​

Раствор 17,0 г 1-(2,5-диметоксифенил)-2-нитропропена (2) был приготовлен в 500 мл безводного Et2O. Этот раствор медленно добавили к хорошо перемешиваемой суспензии 12,0 г LAH в 700 мл безводного Et2O. Затем смесь доводили до рефлюкса и выдерживали в течение 20 ч, охлаждали на внешней ледяной бане, а избыток гидрида уничтожали осторожным добавлением H2O. Наконец, добавили 500 мл H2O, затем 300 г тартрата калия-натрия и достаточное количество водного NaOH, чтобы довести pH до уровня выше 9. Две фазы были разделены, а эфирная фаза высушена добавлением безводного MgSO4. [Выпаривание эфира для получения свободного основания 2,5-ДМА]. Сушильный агент удаляли фильтрованием, а прозрачный фильтрат насыщали потоком безводной HCl. Образовавшиеся кристаллы гидрохлорида 2,5-диметоксиамфетамина (2,5-ДМА) (3) отделяли фильтрованием, промывали безводным Et2O и сушили до постоянного веса 16,3 г. Перекристаллизация из EtOH дала аналитический образец с м.п. 114-116 °C. Соль гидробромида плавится при 129-131 °C.

2,5-Диметокси-4-бромоамфетамин (ДОБ) (4).​

К хорошо перемешанному раствору 1,95 г свободного основания 2,5-диметоксиамфетамина (2,5-ДМА) (6) в 12 мл ледяной уксусной кислоты добавили 1,8 г элементарного брома, растворенного в 4 мл уксусной кислоты, в течение 5 мин. Слегка экзотермическую реакцию перемешивали в течение 3 ч, а затем добавили около 200 мл H2O. Мутный раствор промыли 2 x 100 Et2O, довели до основного состояния с помощью водного NaOH и экстрагировали 3 x 100 мл CH2Cl2. Выпаривание растворителя из объединенных экстрактов дало около 3 мл бледно-янтарного масла, которое было растворено в 250 мл безводного Et2O и насыщено безводным газом HCl. Мелкие белые кристаллы гидрохлорида 2,5-диметокси-4-бромоамфетамина (7), DOB, были получены фильтрованием, промыты Et2O и высушены на воздухе. Их масса составила 1,7 г, а температура при температуре 195-196 °C. Перекристаллизация из IPA позволила довести температуру до 207-208 °C.

​

Синтез DOM (3).​

1-(2,5-Диметокси-4-метилфенил)-2-нитропропен (2).​

К раствору 54,9 г 2,5-диметокси-4-метилбензальдегида (1) (см. рецепт 2C-D для его получения) в 215 г ледяной уксусной кислоты добавили 19,5 г безводного ацетата аммония и 30,6 г нитроэтана. Эту смесь нагревали в течение 3 ч на паровой бане, затем реакционную смесь охлаждали на бане с влажным льдом, что позволило спонтанно образоваться желтым кристаллам. Добавили столько H2O, сколько было возможно (чуть меньше, чем до стойкого мутного маслянистого характера), и после нескольких дополнительных часов стояния кристаллический 1-(2,5-диметокси-4-метилфенил)-2-нитропропен (2) был удален фильтрованием и перекристаллизован из кипящей уксусной кислоты. Выход после высушивания до постоянного веса составил 28,3 г, а температура м.п. 87-88 °C.

2,5-Диметокси-4-метиламфетамина гидрохлорид (DOM) (3)​

Метод A.​

Суспензию 9,5 г LAH в 750 мл хорошо перемешиваемого безводного Et2O выдерживали при температуре рефлюкса в инертной атмосфере, при этом возврат сконденсированного растворителя проходил через наперсток Сокслета, содержащий 9,5 г 1-(2,5-диметокси-4-метилфенил)-2-нитропропена (2). После завершения добавления нитростирола перемешиваемую суспензию выдерживали при температуре рефлюкса еще 4 ч, затем охладили до комнатной температуры и оставили перемешиваться на ночь. Избыток гидрида был уничтожен добавлением 750 мл 8% H2SO4, осторожно, до прекращения выделения водорода, затем со скоростью, позволяющей образовавшемуся твердому веществу диспергироваться. Фазы разделили, водную фазу промыли один раз Et2O, обработали 225 г тартрата калия-натрия и довели до основного состояния (pH >9) с помощью 5% NaOH. Экстрагировали 3x150 мл CH2Cl2, экстракты объединили и растворитель удалили в вакууме. Остаток представлял собой 9,6 г прозрачного масла, которое спонтанно образовывало кристаллы с mp 60,5-61 °C в гексане. Эти твердые вещества растворили в 150 мл безводного Et2O и насытили безводной HCl. После выдерживания при комнатной температуре в течение 2 ч кристаллический 2,5-диметокси-4-метиламфетамина гидрохлорид (DOM) (3) был удален фильтрованием, промыт Et2O и высушен на воздухе до постоянного веса. Было получено 8,25 г сверкающих белых кристаллов с м.п. 190,5-191,5 °C. Сульфат имел м.п. 131 °C.


Метод Б.
Вышеуказанный нитростирол также может быть преобразован в конечный аминный продукт через посредничество соответствующего фенилацетона. К хорошо перемешиваемой суспензии 10,4 г порошкообразного железа в 20 мл ледяной уксусной кислоты при температуре рефлюкса добавляют 4,9 г 1-(2,5-диметокси-4-метилфенил)-2-нитропропена (2) в виде твердого вещества. Рефлюксирование продолжалось в течение 2 ч, затем все отфильтровали через влажный Целит. После промывки 300 мл H2O и 300 мл Et2O объединенный фильтрат и промывки были разделены, и водная фаза была экстрагирована 2 x 100 мл Et2O. Органическую фазу и экстракты объединили, промыли 2 x 100 мл насыщенного K2CO3 и удалили растворитель под вакуумом, получив красноватое масло массой 3,3 г. Его перегнали при 111-115 °C при 0,5 мм рт. ст. с получением бледно-зеленого твердого вещества. После перекристаллизации из бензола было получено 2,8 г 1-(2,5-диметокси-4-метилфенил)-2-пропанона в виде белых кристаллов с темп. пл. 57-59 °C. Этот кетон также был описан как бледно-желтое масло с температурой 115-118 °C при 0,4 мм рт. ст. К раствору 0,7 г 1-(2,5-диметоксифенил-4-метил)-2-пропанона в 20 мл MeOH добавили 6,0 г ацетата аммония, 0,3 г цианоборогидрида натрия и 3 г молекулярных сит Linde 3 A. Смесь перемешивали в течение ночи, твердые частицы удалили фильтрованием, а фильтрат растворили в 100 мл H2O. Раствор подкислили разбавленной H2SO4 и промыли 2 x 25 мл CH2Cl2. Водную фазу осветляли водным NaOH, а продукт экстрагировали 2 x 25 мл CH2Cl2. Растворитель удалили под вакуумом, остаток перегнали (при 160 °C при 0,2 мм рт. ст.) с получением бесцветного продукта, который растворили в 3 мл IPA, нейтрализовали концентрированной HCl и разбавили 50 мл безводного Et2O. Было получено 0,18 г 2,5-диметокси-4-метиламфетамина гидрохлорида (3) (DOM) в виде белого твердого вещества с м.п. 187-188 °C.

Оптические изомеры DOM были получены двумя способами. Рацемическое основание было выделено в виде соли орто-нитротартраниловой кислоты перекристаллизацией из EtOH. Кислота (+) дает преимущественно (+) или "S" изомер DOM. Кроме того, вышеупомянутый 1-(2,5-диметокси-4-метилфенил)-2-пропанон может быть восстановительно аминирован оптически активным альфа-метилбензиламином с помощью никеля Рэйни. Этот амин выделяют и очищают перекристаллизацией гидрохлоридной соли. Когда он стал оптически чистым, бензильная группа была удалена гидрогенолизом с палладием на угле. Температура м.п. любого из оптических изомеров в виде солей гидрохлорида составляет 204-205 °C.

Синтез DOI.​

N-(1-(2,5-Диметоксифенил)-2-пропил)фталимид (3).​

Смесь 14,8 г фталевого ангидрида (2) и 19,5 г 2,5-диметоксиамфетамина (1) (2,5-ДМА) (см. синтез ДОБ выше) в качестве свободного основания постепенно нагревали до 150 °C с открытым пламенем. При этом образовывалась одна прозрачная фаза с потерей H2O. После того как горячий расплав оставался спокойным в течение нескольких мгновений, ему дали остыть до 50 °C и затем разбавили 100 мл горячего MeOH. Раствор перемешивали до однородности, высевали продукт и охлаждали в ледяной бане для завершения кристаллизации. После удаления продукта фильтрацией, редкой промывки MeOH и сушки на воздухе было получено 24,6 г N-(1-(2,5-диметоксифенил)-2-пропил)фталимида (3) в виде белых кристаллов с м.п. 105-106 °C.

N-[1-(2,5-Диметокси-4-йодфенил)-2-пропил]фталимид (4).​

К раствору 2,0 г N-(1-(2,5-диметоксифенил)-2-пропил)фталимида (3) в 15 мл теплой уксусной кислоты, который энергично перемешивали, добавили раствор 1,2 г монохлорида йода в 3 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре около 40 °C, в течение которых наблюдалось определенное осветление цвета, но твердые вещества не образовывались. Реакционную смесь вылили в 600 мл H2O, в результате чего образовался красноватый глобус, плавающий в желто-оранжевой непрозрачной водной фазе. Глобулу физически удалили, растворили в 30 мл кипящего MeOH, который при охлаждении на ледяной бане выпал в осадок в виде белых кристаллов. Их удалили фильтрованием, промыли MeOH и высушили на воздухе, получив 1,5 г N-[1-(2,5-диметокси-4-йодфенил)-2-пропил]фталимида (4) в виде мелких белых кристаллов с легким фиолетовым оттенком. Температура м.п. составляла 103-105,5 °C, а температура смеси с исходным неиодированным фталимидом (м.п. 105-106 °C) была пониженной (85-98 °C). Экстракция водной фазы после подщелачивания дала дополнительно 0,15 г продукта.

2,5-Диметокси-4-йодоамфетамина гидрохлорид (DOI).​

Раствор 0,75 г N-(1-(2,5-диметокси-4-йодофенил)-2-пропил)фталимида (4) в 10 мл EtOH обрабатывали 0,3 мл гидразин-гидрата, и прозрачный раствор выдерживали при рефлюксе на паровой бане в течение ночи. После охлаждения наблюдалась кристаллизация 1,4-дигидроксифтализина, которая начиналась в виде мелких шариков, но в конце концов стала обширной и довольно свернутой. Эти твердые вещества были удалены фильтрованием и имели температуру около 340 °C (контрольные образцы плавились в диапазоне от пяти до десяти градусов в области 335-350 °C). Фильтрат растворили в 100 мл CH2Cl2 и экстрагировали 2 х 150 мл 0,1 N HCl. Водные экстракты промывали один раз CH2Cl2, доводили до основного состояния 5 %-ным NaOH и экстрагировали 3 х 100 мл CH2Cl2. Удаление растворителя в вакууме дало 0,5 г бесцветного масла, которое растворили в 300 мл безводного Et2O и насытили газом безводной HCl. После фильтрации и сушки на воздухе было получено 0,35 г 2,5-диметокси-4-йодоамфетамина гидрохлорида (5) (DOI) в виде белых кристаллов, которые плавились при 200,5-201,5 °C. Это значение не улучшилось при перекристаллизации.

Синтез DOC.​

Раствор 6,96 г гидрохлорида 2,5-диметоксиамфетамина (1) (2,5-ДМА) (см. синтез DOC выше) в 250 мл H2O был доведен до основного состояния с помощью водного NaOH и экстрагирован 3 x 75 мл CH2Cl2. После удаления растворителя из объединенных экстрактов под вакуумом остаток свободного основания растворили в 36 г ледяной уксусной кислоты и при хорошем перемешивании охладили до 0 °C на внешней ледяной бане. Затем с помощью пипетки Пастера добавили 3 мл жидкого хлора (Cl2) [или газообразного Cl2, который можно получить с помощью аппарата Киппа]. Образование HCl было очевидным, и реакцию перемешивали еще 3 ч. Затем смесь вылили в 300 мл H2O и промыли 3 x 100 мл Et2O. Водную фазу довели до основного состояния с помощью NaOH и экстрагировали 3 x 150 мл CH2Cl2. После удаления растворителя из объединенных экстрактов остаток растворяли в Et2O и насыщали газом безводной HCl. Образовался тяжелый маслянистый осадок. Надосадочную жидкость эфира декантировали, а остаток тщательно перемешали с 200 мл свежего безводного Et2O. Все выделилось в виде белой кристаллической массы массой 2,3 г. Ее растворили в 12 мл кипящего MeOH и разбавили 230 мл кипящего Et2O. Прозрачный раствор был быстро отфильтрован с получением прозрачного, бледно-янтарного маточного раствора, который вскоре начал осаждать блестящие белые кристаллы. После фильтрации, промывки Et2O и сушки на воздухе до постоянного веса было получено 1,4 г 2,5-диметокси-4-хлорамфетамина гидрохлорида (1) (DOC) Из маточных растворов (от первоначального насыщения HCl) можно было получить равное количество продукта, используя нерастворимость в ацетоне гидрохлоридной соли продукта. Опубликованная м.п. этой соли в ацетоне/EtOH составляет 187-188 °C. Образец этой гидрохлоридной соли, полученный из аминоаналога путем диазотирования и последующего гидролиза ацетилированного предшественника, был перекристаллизован из EtOH/эфира и имел м.п. 193-194,5 °C.