Наука о кетамине: Его свойства, эффекты, польза и синтез. Часть 1.

Введение.​

Знакомство с кетамином, мощным соединением, которое привлекло к себе большое внимание в области медицины, позволяет получить ценные сведения. В этой статье рассматриваются химические свойства, методы синтеза, воздействие на мозг и тело, рекомендации по безопасному использованию и дозировке, применение для анестезии, а также правовой статус и этические аспекты, связанные с кетамином. Изучив эти аспекты, мы сможем получить полное представление об этом удивительном веществе и его многогранной природе.

Кетамин кристаллический порошок.

Химические и физические свойства кетамина.​

Кетамин, также известный как (RS)-2-(2-хлорфенил)-2-(метиламино)циклогексанон, относится к арилциклогексиламиновым соединениям, которые являются синтетическими органическими веществами. Эти соединения, называемые арилциклогексиламинами, получили свое название от их химической структуры, которая состоит из ароматического кольца, присоединенного к циклогексановому кольцу вместе с аминной группой. Молекулярная формула C13H16ClNO. Он классифицируется как хиральная молекула из-за наличия асимметричного атома углерода, в результате чего образуются два энантиомера: (S)-кетамин и (R)-кетамин. Молекулярная масса кетамина составляет примерно 237,7 г/моль.

Формула кетамина.


Химическая структура включает циклогексановое кольцо, замещенное группой -Oxo (циклогексанон), и фенильное кольцо с хлорным заместителем на R2. Кроме того, к тому же положению (R1) циклогексанового кольца присоединена амино-метильная цепь (-N-CH3).

Физически кетамин обычно выглядит как белый кристаллический порошок или как прозрачная жидкость в форме фармацевтического раствора. Он обладает умеренной или высокой растворимостью в воде, что позволяет легко вводить его различными способами, например, внутривенно, внутримышечно или перорально.

Кроме того, кетамин обладает относительно высокой липофильностью, что позволяет ему легко преодолевать гематоэнцефалический барьер и оказывать психоактивное воздействие. Это свойство способствует быстрому началу его действия, что делает его ценным средством для введения в наркоз и других медицинских целей.

CAS-номер: 6740-88-1

Торговые названия: Кеталар, другие

Уличные названия: "Special K", "K", "Kit Kat", "kitty", "лошадиный/собачий/кошачий транквилизатор" (что указывает на его использование в ветеринарии), "Cat Valium", "Jet".

Другие названия: CI-581; CL-369; CM-52372-2

Температура плавления: 92°C (198 °F)

Энантиомеры кетамина.​

Кетамин состоит из равной смеси двух энантиомеров, а именно эскетамина и аркетамина.

По сравнению с норкетамином, эскетамин проявляет большую силу как антагонист NMDA-рецепторов и как диссоциативный галлюциноген. Исходя из гипотезы о том, что антидепрессивное действие кетамина обусловлено антагонизмом NMDA-рецепторов, эскетамин был специально разработан как антидепрессант.

Энантиомеры кетамина.


Тем не менее, различные другие антагонисты NMDA-рецепторов, включая мемантин, ланицемин, ризленемдаз, рапастинел и 4-хлорокинуренин, до сих пор не продемонстрировали достаточной эффективности в лечении депрессии.

Кроме того, результаты исследований на животных свидетельствуют о том, что антидепрессивными свойствами могут обладать аркетамин, энантиомер со сравнительно более слабым антагонизмом к NMDA-рецепторам, и (2R,6R)-гидроксиноркетамин, метаболит, проявляющий минимальное сродство к NMDA-рецепторам, но действующий как мощный антагонист альфа-7 никотиновых рецепторов.

Синтез кетамина.​

Для лабораторного синтеза существует два подхода. Первый метод включает в себя реакцию между циклопентилом Гриньяра и о-хлорбензонитрилом. В результате реакции образуется о-хлорфенил-циклопентилкетон. Затем кетон подвергается альфа-бромированию, после чего вступает в реакцию с метиламином, в результате которой образуется альфа-гидрокси-имин, известный как 1-гидроксициклопентил-(о-хлорфенил)-кетон-N-метилимин. При нагревании этого имина происходит уникальная альфа-гидроксиимино-перегруппировка, в результате которой образуется кетамин. Общий выход при таком синтезе составляет около 60 %.

Подход 1 Общий синтез.


Во втором подходе превращение соединения (1) было достигнуто путем его реакции с метиламином. Реакция проходила в условиях темноты и без растворителя в присутствии 0,04 г карбоната калия. Затем соединение (2) подверглось термической перегруппировке, в результате которой был получен кетамин (3). Для этой стадии перегруппировки использовались два различных растворителя с высокой температурой кипения, а именно декалин и дифениловый эфир. Результаты показали, что при проведении перегруппировки в дифениловом эфире выход на этой стадии достигал 50 %. Однако использование декалина в качестве растворителя на этой стадии значительно увеличило выход, достигнув более высокой эффективности - 72,5%. Таким образом, декалин был выбран в качестве растворителя для стадии перегруппировки, а температура была повышена до температуры рефлюкса декалина (170 °C) для достижения оптимального результата.

Подход 2 Синтез кетамина из 2-(2-хлорфенил)-2-гидроксициклогексанона.

Фармакологические эффекты кетамина: Как он влияет на мозг и тело.​

Кетамин относится к категории неконкурентных антагонистов NMDA-рецепторов. NMDA-рецептор, который является ионотропным глутаматным рецептором, способствует передаче электрических сигналов между нейронами в головном и спинном мозге. Чтобы эти сигналы передавались, рецептор должен оставаться открытым. Диссоциативные вещества действуют путем блокады NMDA-рецепторов. Нарушение связи между нейронами приводит к потере чувствительности, нарушению движений и, в конечном итоге, к характерному состоянию, известному как "дыра К".

Кетамин относится к наиболее известным диссоциативным соединениям, входящим в разнообразную группу, включающую фенциклидин (PCP), метоксиметамин (MXE), декстрометорфан (DXM) и закись азота.

Флакон с кетамином HCl.


В высоких дозах, достигающих уровня полной анестезии, кетамин связывается с μ-опиоидными рецепторами 2-го типа в культивируемых клетках нейробластомы человека, хотя и не проявляет агонистической активности. Кроме того, он взаимодействует с сигма-рецепторами у крыс. Кетамин также влияет на мускариновые рецепторы, нисходящие моноаминергические болевые пути и кальциевые каналы с напряжением.

Было установлено, что в субанестетических и полностью анестезирующих дозах кетамин препятствует истощению серотонина в мозге за счет ингибирования 5-HT-рецепторов, а не за счет ингибирования моноаминоксидазы.

Биодоступность кетамина оценивается следующим образом: при назальном введении (45 %), пероральном приеме (17 %) и ректальном введении (25 %).

Физические эффекты:​

Седация: Известно, что кетамин вызывает умеренный седативный эффект, препятствуя физической активности и потенциально обездвиживая пользователя в больших дозах.

Спонтанные телесные ощущения: "Телесный кайф" от кетамина можно описать как острое, приятное, покалывающее ощущение, локализующееся в руках, ногах и голове. Это может привести к внетелесному опыту или ощущению разрыва связи между разумом и телом, сопровождаемому физической эйфорией.

Изменения в телесном восприятии и восприятии гравитации: Кетамин может значительно изменить восприятие пользователем своей телесной формы, причем интенсивность изменений зависит от дозы. При кетаминовых дозах человек может почувствовать себя полностью оторванным от своего тела и Земли.

Физическая эйфория: хотя некоторые потребители могут испытывать физическую эйфорию, она не такая сильная и постоянная, как при употреблении опиатов или МДМА.

Ощущение телесной легкости: Потребители могут воспринимать свое тело как плавающее и невесомое, особенно при низких дозах. Этот эффект может быть странно стимулирующим, заставляя физические движения казаться легкими.

Потеря двигательного контроля: Кетамин обычно приводит к потере грубой и тонкой моторики, равновесия и координации, особенно в больших дозах. Во избежание падений и травм рекомендуется находиться в сидячем положении во время начала действия препарата.

Повышение артериального давления: доказано, что большие дозы кетамина вызывают повышение артериального давления.

Обезвоживание: Существует риск легкого или умеренного обезвоживания, особенно в жаркой и физически тяжелой обстановке, например на танцполах.

Подавление тактильных ощущений: Кетамин может подавлять чувство осязания, что приводит к ощущению онемения в конечностях.

Обезболивание: Кетамин обеспечивает значительное обезболивание, поскольку под его воздействием подавляется большинство физических ощущений.

Оптическое скольжение: Потребители могут испытывать непроизвольные движения глаз, известные как нистагм, особенно при высоких дозах. Этот эффект временный и обычно не вызывает беспокойства, если только он не сохраняется после того, как другие эффекты проходят.

Головокружение: Некоторые пользователи могут сообщать о головокружении во время интоксикации кетамином.

Повышенное слюноотделение

Тошнота: Хотя это и редкость, тошнота чаще возникает при более высоких дозах и ближе к пику ощущений.

Внушительные галлюцинации

Затрудненное мочеиспускание

Снижение либидо: В отличие от стимуляторов и многих других веществ, кетамин, как правило, значительно снижает либидо, делая сексуальную активность непривлекательной и сложной. Этот эффект совпадает с тактильным подавлением и подавлением оргазма.

Подавление оргазма: Кетамин сильно подавляет оргазм и нормальную реакцию сексуального возбуждения в умеренных и высоких дозах.

Физическая автономия: Хотя это относительно редкое явление, некоторые потребители могут испытывать ощущение, что их тело совершает жесты и движения, которые они не контролируют. Однако эти нарушения, как правило, просты и непродолжительны.

Визуальные эффекты:​

Визуальные эффекты кетамина сильно подавляют и искажают сознание. Под воздействием кетамина крайне важно не садиться за руль и не работать с механизмами.

Подавление:

Двоение в глазах: Заметно при средних и больших дозах, что затрудняет чтение текста, если один глаз не закрыт.

Подавление распознавания образов: Как правило, возникает при более высоких дозах, что приводит к неспособности распознавать и интерпретировать визуальную информацию.

Подавление остроты зрения

Подавление частоты кадров: Зависит от дозы и более заметно при высоких дозах.

Искажения:

Искажение перспективы

Экологический кубизм

Экологический орбизм

Нарезка пейзажей

Геометрия:

Визуальная геометрия, вызываемая кетамином, характеризуется яркими цветами по сравнению с менее визуально отключающими диссоциативами, такими как MXE и PCP. Однако она не столь замысловата, как геометрические узоры, возникающие при употреблении DXM или традиционных психоделиков.

Визуальная геометрия, вызванная кетамином, обычно достигает 4-го уровня и может быть описана как упрощенная по сложности, алгоритмическая по стилю, синтетическая по внешнему виду, неструктурированная по организации, тускло освещенная, многоцветная, блестящая по оттенкам, с мягкими краями, большая по размеру, быстрая в движении, плавная в движении, с балансом закругленных и угловатых углов, погружающая в глубину и постоянная по интенсивности.

Галлюцинаторные состояния:

Более высокие дозы кетамина могут вызывать широкий спектр галлюцинаторных переживаний высокого уровня, хотя они менее последовательны и воспроизводимы по сравнению со многими распространенными психоделиками. К таким эффектам относятся:

Машинные пейзажи

Внутренние галлюцинации (автономные сущности, обстановки, пейзажи, ландшафты, перспективные галлюцинации, сценарии и сюжеты): Эти галлюцинации можно описать как бредовые по правдоподобности, фиксированные по стилю, дающие новый опыт и повторение воспоминаний по содержанию, автономные по управляемости и твердые по стилю.

Внешние галлюцинации (автономные сущности, обстановки, пейзажи, ландшафты, перспективные галлюцинации, сценарии и сюжеты): Эти галлюцинации можно описать как бредовые по правдоподобности, автономные по управляемости и твердые по стилю. Наиболее распространенная тема, связанная с этим эффектом, - взаимодействие и общение с друзьями, которых на самом деле нет.

Когнитивные эффекты:​

Подавление анализа: Пользователи сообщают о трудностях с нормальным или логическим мышлением под воздействием кетамина. Нормальное познание и рабочая память нарушаются в зависимости от дозы. Однако стоит отметить, что способности к творческому или нелинейному мышлению могут усиливаться (это называется концептуальным мышлением).

Подавление тревоги: Кетамин заметно подавляет тревогу в любых дозах, хотя и не так избирательно, как бензодиазепины или другие ГАМК-эргические препараты.

Когнитивная эйфория: потребители сообщают, что испытывают умеренные или сильные состояния когнитивной эйфории, в основном на стадии подъема. Однако этот эффект, по-видимому, менее выражен по сравнению со стимуляторами, энтактогенами и опиоидами.

Компульсивное повторное дозирование: Из-за своего эйфорического эффекта, быстрого начала действия и короткой продолжительности кетамин может вызывать у некоторых людей компульсивное повторное дозирование. Настоятельно рекомендуется использовать стратегии по ограничению приема и предотвращению злоупотребления.

Концептуальное мышление: Кетамин вызывает концептуальное или нелинейное мышление, стимулируя художественные или творческие способности. Потребители обычно описывают вхождение в сновидческие, очень сложные и абстрактные психические состояния, которые выходят за рамки обычного познания, позволяя по-новому взглянуть на свою жизнь и ментальные модели.

Дежа вю: потребители могут испытывать сильное ощущение дежа вю, хотя этот эффект менее распространен по сравнению с другими веществами.

Бред: При употреблении кетамина чаще возникают галлюцинации по сравнению с другими веществами, такими как стимуляторы или психоделики. Этот эффект часто совпадает с раздуванием эго. Кетамина следует избегать людям, склонным к психическим расстройствам, таким как шизофрения или биполярное расстройство, поскольку он может усилить бредовые идеи и спровоцировать психоз.

Деперсонализация и дереализация

Уменьшение симптомов депрессии

Растормаживание: Низкие дозы кетамина могут вызывать расторможенность, схожую с алкогольной, поэтому его иногда используют для этой цели на вечеринках и рейвах. Однако более высокие дозы могут привести к социальной абстиненции и неспособности к эффективному общению.

Потенцирование сновидений

Раздувание эго: Низкие дозы кетамина могут привести к раздуванию эго, схожему с эффектами, наблюдаемыми при употреблении алкоголя, бензодиазепинов или кокаина. Раздувание эго также может происходить при использовании кетамина в больших дозах, что приводит к мании величия.

Подавление концентрации внимания: Способность сосредоточиться на одной задаче или объекте может быть сильно подавлена. Психический эффект кетамина можно описать как "рассеивающий" и "нелинейный", он возникает одновременно с подавлением анализа.

Усиление погружения: Кетамин значительно усиливает чувство погружения, особенно при восприятии визуальных медиа. Он считается одним из самых сильных веществ, способствующих погружению.

Повышение восприятия музыки: В зависимости от дозы и условий употребления кетамин может усиливать восприятие музыки. Однако этот эффект, как правило, менее устойчив по сравнению с психоделиками или энтактогенами. В некоторых случаях кетамин может заставить музыку звучать чуждо и неприятно.

Интроспекция: По некоторым отзывам пользователей, кетамин может усиливать интроспекцию, однако этот эффект менее устойчив и надежен по сравнению с психоделиками и энтактогенами. Важно отметить, что существует ограниченное количество доказательств психотерапевтической пользы кетамина.

Подавление памяти: Кетамин сильно подавляет кратковременную и долговременную память в зависимости от дозы на протяжении всего опыта. Большие дозы могут временно полностью нарушить память, что приводит к амнезии.

Подавление личных предубеждений: По некоторым отзывам пользователей, кетамин может подавлять личные предубеждения; однако этот эффект кажется менее устойчивым и надежным по сравнению с психоделиками или энтактогенами.

Мания

Психоз: По сравнению с другими веществами, такими как стимуляторы или психоделики, кетамин чаще вызывает психоз, часто совпадающий с эффектом галлюцинаций. Кетамин следует избегать людям, склонным к психическим расстройствам, таким как шизофрения или биполярное расстройство, поскольку он может усилить бредовые идеи и спровоцировать психоз.

Пространственная дезориентация: Кетамин оказывает заметное влияние на пространственную ориентацию в зависимости от дозы. Во время приема кетамина следует внимательно оценивать окружающую обстановку, чтобы не потеряться и не получить травму.

Усиление внушаемости: Кетамин может сделать человека значительно более внушаемым во время и после приема. Это может быть связано с влиянием кетамина на познание и восприимчивость к галлюцинациям и психозам.

Замедление мышления: Пользователи могут воспринимать свои мысли как застывшие, замороженные или замедленные. Известно, что диссоциативные препараты вызывают этот эффект сильнее, чем другие вещества.

Искажение времени: Кетамин заметно изменяет субъективное восприятие времени, особенно на пороге "к-дыры". Потребителям может показаться сложным оценить течение времени: некоторые сообщают, что в течение получаса им может казаться, что прошла целая жизнь. Другие описывают, что переносятся в измерение, казалось бы, вне времени и пространства, пока эффект не ослабевает.

Подавление зависимости: Кетамин активно изучается в качестве потенциального средства для лечения алкогольной зависимости и показывает многообещающие первые результаты.

Слуховые эффекты:​

Подавление слухового восприятия

Искажение слуховых ощущений

Слуховые галлюцинации

Разъединяющие эффекты: Кетамин известен своими отключающими эффектами, известными под общим названием "диссоциация". Ниже представлены различные формы сенсорного и психического отсоединения, о которых обычно сообщается при употреблении кетамина.

Когнитивная отстраненность

Физическая отстраненность

Визуальное отключение: В конечном итоге это приводит к ощущению пресловутой "дыры в кетамине" или, если говорить точнее, к появлению пробелов, пустот и пространственных искажений рядом со структурами.

Мультисенсорные эффекты:​

Синестезия: иногда сообщается о синестезии при использовании кетамина, особенно в больших дозах. Некоторые пользователи описывают способность "слышать цвета" или "видеть звуки", находясь в состоянии "к-дыры". Однако остается неясным, вызывает ли кетамин непосредственно синестезию как типичный эффект или же он провоцирует ее у предрасположенных людей. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять глубинные причины этого эффекта.

Трансперсональные эффекты: Иногда сообщается о трансперсональных эффектах кетамина и других диссоциативных препаратов. Однако эти эффекты, по-видимому, менее последовательны и устойчивы, чем те, что наблюдаются при использовании психоделиков и энтактогенов.

Важно отметить, что в настоящее время клинические данные, подтверждающие психотерапевтическую пользу кетамина, ограничены, а некоторые факты указывают на то, что он может способствовать развитию беспорядочного мышления.

Экзистенциальная самореализация

Изменение идентичности

Околосмертные переживания

Усиление духовности.

​