Казалось бы, все уже давно знают, как создается новое лекарство, особенно после Ковид-19, когда все наблюдали за теми самыми клиническими испытаниями вакцин. Однако все не так просто. В двух словах - в этой публикации вы узнаете, как долго длится процесс создания лекарства и насколько он дорог. И, возможно, вы догадаетесь, что если по телевизору говорят, что ученые открыли вещество, способное победить рак или какую-то другую болезнь, то бежать в аптеку в надежде купить это новое лекарство пока рано.


Идея.
Для того чтобы ученые или фармацевтическая фирма начали разработку лекарства, необходимо сочетание нескольких факторов.
Социальная значимость заболевания.
Известные молекулярные механизмы развития болезни.
Финансовые ресурсы и возможность создать конкретное лекарство.
Другими словами, должна быть идея.


Что представляет собой "мишень" для лекарства?
Команда ученых вместе выбирает мишень и способ воздействия на нее для лечения или профилактики заболевания.

Мишень для лекарства - это биологическая макромолекула, связанная с определенной функцией, нарушение которой приводит к заболеванию. Наиболее распространенными мишенями для лекарств являются белки - рецепторы и ферменты. На инфографике показано, на какие макромолекулы чаще всего нацелены лекарства. Забегая вперед, отметим, что вещество - лекарство - затем подбирается к "мишени". Самый распространенный пример - циклооксигеназа 1 (мишень) и ацетилсалициловая кислота (лекарство).


Поиск лигандов.
После того как ученые нашли мишень для лекарства, им нужно понять, чем в нее "целиться". Лиганд (потенциальное лекарство) - это химическое соединение (обычно низкомолекулярное), которое специфически взаимодействует со своей мишенью и тем самым влияет на процессы внутри клетки.

Изучить все возможные вещества, конечно, нереально: существует не менее 1 040 лигандов. Поэтому на структуру потенциальных лигандов накладывается ряд ограничений, что значительно сужает круг поиска.

В качестве отправной точки обычно используются библиотеки соединений, которые создаются специализированными компаниями по условиям, заданным разработчиком, или уже имеются в арсенале фармацевтической компании. Такие библиотеки могут содержать миллионы веществ.

Первоначально скрининговый анализ помогает определить, влияют ли выбранные лиганды на исследуемую мишень. Скрининговый анализ может быть лабораторным (in vitro) или компьютерным (in silico).


Лабораторный скрининг.
На специальных предметных стеклах робот выкачивает тестовые вещества из пипеток, следуя заранее заданной программе.

Слайды представляют собой пластины с лунками, содержащими тысячи микролитров различных целевых белков или целых генетически модифицированных клеток.

Затем происходит считывание показаний, определяющее, в какой лунке обнаружена биологическая активность. Детектор может определять ее по радиоактивному сигналу, флуоресценции, поляризации света и многим другим параметрам.


Оптимизация.
Из тысяч доступных веществ с определенными свойствами необходимо отобрать сотни молекул, способных после дальнейшей модификации и тестирования на бактериях или клеточных культурах дать десятки соединений-"кандидатов", предназначенных для доклинических исследований, в том числе на животных.

Оптимизация может заключаться в "отсечении" части известного лиганда или, наоборот, добавлении к нему новых элементов и новом тестировании на взаимодействие с мишенью. Возвращаясь к аспирину: он получен из салициловой кислоты путем добавления ацетильной группы.


Базовые испытания.
Отобранные соединения сначала проверяются в биохимико-фармакологических исследованиях или экспериментах на клеточных культурах, изолированных клетках и изолированных органах.

Поскольку эти модели не способны полностью воспроизвести весь спектр биологических процессов в реальном организме, любой потенциальный препарат тестируется на животных. Только эксперименты на животных могут ответить на вопрос, проявляются ли желаемые эффекты при нетоксичных или малотоксичных дозах.


Исследование токсичности оценивает следующие параметры.
Токсичность при кратковременном и длительном применении.
Возможность генетического повреждения (генотоксичность, мутагенность).
Возможность развития опухолей (онкогенность и канцерогенность).
Возможность рождения больного плода (тератогенность).
На животных исследуемые соединения также проверяются на всасывание, распределение, метаболизм и выведение (фармакокинетика).

После этого этапа отсева до стадии клинических испытаний на людях остается в лучшем случае 1-3 препарата (напомним, что изначально существовало около 1000 потенциальных лекарств!).


Выход на рынок.
Клинические испытания включают несколько этапов, которые иллюстрирует инфографика.

Сначала новые препараты тестируются на здоровых людях, чтобы определить, наблюдаются ли эффекты, обнаруженные в опытах на животных, у людей, и выявить зависимость "доза-эффект".

Затем потенциальный новый препарат тестируется на отобранных пациентах, чтобы определить терапевтическую эффективность при том заболевании, для лечения которого он предназначен. Положительный эффект должен быть очевидным, а нежелательные эффекты - незначительными.

Далее в исследование включаются большие группы пациентов, у которых исследуемый препарат сравнивается со стандартным лечением по терапевтическим показателям.

В процессе клинических испытаний многие новые препараты оказываются непригодными для использования.

Решение об одобрении нового препарата принимает национальный регуляторный орган (FDA). Заявители (фармацевтические компании) представляют в регулирующий орган полный комплект документации по доклиническим и клиническим исследованиям, в которых полученные данные по эффективности и безопасности соответствуют установленным требованиям и предполагаемой форме выпуска препарата (таблетки, капсулы и т. д.).

После одобрения новый препарат может продаваться под торговой маркой и, таким образом, становится доступным для назначения врачами и распространения в аптеках. Одновременно разрабатывается технологический процесс производства препарата, требования к качеству и методы анализа.

По мере распространения препарата продолжается его мониторинг. Окончательное суждение о соотношении пользы и риска нового препарата может быть вынесено только на основании многолетнего опыта его применения. Именно так определяется терапевтическая ценность нового препарата.

В разных случаях процесс разработки нового препарата от идеи до внедрения занимает от 5 до 18 лет. Общая стоимость разработки, включая препараты, не вышедшие на рынок, часто превышает 1 млрд долларов (в среднем до 2,5 млрд долларов).

Введение.​

Хотя в природе существует около 113 каннабиноидов, обнаруженных в растениях каннабис и конопля, существуют также синтетические соединения, которые можно изготовить. Тем не менее, некоторые потребители с сомнением относятся к синтетическим продуктам. Стоит отметить, что синтетические каннабиноиды все же могут оказывать благоприятное воздействие. Однако мы хотели бы познакомить вас с новым веществом, которое естественным образом встречается в растениях конопли и каннабиса. THCjD - это необычный, мощный каннабиноид, который встречается в природе и может заинтересовать авантюрных потребителей, ищущих свежих, благоприятных психоактивных ощущений.

Что такое THCjD?​

Как уже говорилось, THCjD - это октиловый каннабиноид, который встречается в естественном виде в растениях конопли и каннабиса. Однако лишь недавно достижения аналитической химии дали нам инструменты для обнаружения редких каннабиноидов, таких как THCjD.

Важно подчеркнуть, что THCjD значительно мощнее традиционного и хорошо известного психоактивного каннабиноида, дельта-9 ТГК. Почему так происходит? Термин «октил-каннабиноид» означает каннабиноид с алкильной боковой цепью, состоящей из восьми атомов углерода. Наличие этой 8-звенной алкильной боковой цепи увеличивает сродство ТГК к рецепторам CB1 в мозге, делая его в 19 раз сильнее, чем дельта-9 ТГК, и более чем в 25 раз сильнее, чем дельта-8 ТГК.

Эти фундаментальные различия в молекулярной структуре являются основной причиной того, что THCjD дает столь выраженные и сильные эффекты, о которых вы можете узнать из приведенной ниже информации.

Как извлекается THCjD?​

Несмотря на теоретическую возможность прямого извлечения THCjd, стоит отметить, что зрелые цветы конопли содержат относительно низкую концентрацию THCjd, составляющую около 1% от общего каннабиноидного состава растения. Преобладающий метод производства продуктов с ТГКjd, представленных на рынке, заключается в преобразовании CBD в ТГКjd посредством процесса изомеризации.

Эффекты THCjd.​

Опытные любители каннабиса с повышенной толерантностью, несомненно, найдут большую пользу в эйфорических эффектах THCjD. Согласно анекдотическим данным, наиболее распространенные эффекты, приписываемые THCjD, включают в себя.

Эйфория

Радость

Спокойствие/релаксация

Психическое и физическое облегчение.

Хотя THCjD появился в индустрии сравнительно недавно, потребители, попробовавшие продукты с его содержанием, с энтузиазмом отмечают его отличительный кайф от других известных каннабиноидов.

Он вызывает глубокие ощущения удовлетворенности и спокойствия, насыщая тело чувством облегчения. Многие люди, пробовавшие его, сравнивают ощущения с другими каннабиноидами, такими как THC-P, который, по оценкам, примерно в 30 раз мощнее традиционного дельта-9 ТГК.

THCjD дает продолжительный, стойкий кайф, который длится от 1 до 4 часов, в зависимости от дозировки и индивидуальной переносимости. В любом случае, THCjD может стать отличным вариантом для опытных пользователей, которые ищут более мощные ощущения.

Побочные эффекты THCjd.​

Если вы примете больше, чем нужно, у вас могут возникнуть следующие побочные реакции.

Сухость во рту

Покраснение глаз

Тревога

Паранойя

Галлюцинации

Потеря памяти

Тошнота и недомогание

Повышенное сердцебиение

Спутанность сознания

Проблемы с координацией.

Преимущества THCjD.​

Считается, что благодаря более высокой потенции по сравнению с дельта-9 ТГК THCjD обладает заметными преимуществами, потенциально способствуя как физическому, так и психическому благополучию. Что касается физического состояния, то люди, страдающие от хронических болей и воспалений, особенно пациенты медицинских учреждений, могут найти значительное облегчение в глубоком расслабляющем эффекте THCjD. Он способен успокаивать тело, вызывая сильные ощущения комфорта и расслабления, что делает его ценным средством для борьбы с бессонницей.

Учитывая его повышенную эффективность по сравнению с дельта-9 ТГК, THCjD также представляет собой перспективный вариант для людей, страдающих психическими заболеваниями, такими как депрессия, посттравматическое стрессовое расстройство и различные расстройства настроения. THCjD способен значительно успокоить разум. Однако важно отметить, что большие дозы могут привести к повышенной тревожности и паранойе, особенно у людей с низким уровнем толерантности.

Легален ли THCjD?​

Легальный статус THCjD находится в несколько двусмысленном положении, несмотря на то, что по сравнению с дельта-9 ТГК он обладает высокой потенцией. Согласно федеральному законодательству, дельта-9 ТГК считается незаконным, если в продукте не содержится 0,3 % или менее в пересчете на сухой вес. Однако отдельные штаты (США) могут по-своему решать вопросы, связанные с федеральным законодательством. Интересно, что THCjD, будучи отличным от Delta-9 THC, подпадает под действие федерального закона.

Приведет ли THCjD к положительному тесту на наркотики?​

Действительно, существует значительная вероятность того, что THCjD будет зарегистрирован в тесте на наркотики. Это связано прежде всего с тем, что обычные тесты на наркотики не различают различные изомеры ТГК; они обнаруживают исключительно один метаболит - ТГК-COOH, который остается неизменным во всех вариантах ТГК.

Заключение о THCjD.​

THCjD остается загадкой, поскольку это недавно обнаруженный каннабиноид, не имеющий всесторонних научных исследований для выяснения его эффектов, преимуществ и профиля безопасности. Наше понимание THCjD в основном зависит от его сравнения с дельта-9 ТГК. Мы можем констатировать, что THCjD способен вызывать сильную эйфорию, глубокое расслабление, избавлять от боли и стресса.

Тем не менее, учитывая, что THCjD примерно в 19 раз мощнее дельта-9 ТГК, даже опытным пользователям следует соблюдать повышенную осторожность. Тем, кто только начинает знакомство с психоактивными каннабиноидами, рекомендуется начать свой путь с более мягких изомеров, таких как дельта-8 и дельта-10 ТГК. Если вы решили поэкспериментировать с THCjD, убедитесь, что вы приобретаете его у надежных продавцов, которые могут предоставить актуальные заключения сторонних лабораторий, гарантирующие качество и безопасность продукта.

Разные способы употребления каннабиса обеспечивают поступление в организм разного количества каннабиноидов. Есть разница между курением косяка, чаши, бонга или тунца и употреблением съедобных продуктов или небольшого количества настойки (или масла), содержащей ТГК. Также есть разница между употреблением концентратов каннабиса, использованием трансдермальных пластырей, кремов, лосьонов или других средств местного действия.

Что такое биодоступность?​

Когда вы употребляете продукт конопли, будь то Δ9-тетрагидроканнабинол (ТГК) или каннабидиол (CBD), сколько на самом деле усваивается вашим организмом? Если на продукте указано, что он содержит 20 мг ТГК, и вы принимаете его целиком, то считайте, что вы употребили 20 мг ТГК, верно? Увы, это не так.

При попытке понять, как каннабис усваивается и метаболизируется в организме, ключевым является понимание биодоступности. По сути, биодоступность определяет эффективность лекарств, давая нам представление о том, сколько и как быстро принимаемый медицинский каннабис становится активным в предполагаемом месте физиологической активности. Базовым уровнем биодоступности для любого вещества является внутривенное введение. Любой препарат, принятый таким образом, обладает 100-процентной биодоступностью, поскольку вещество сразу же всасывается в кровь. Однако в настоящее время не существует лекарственной формы каннабиса для внутривенного введения, поэтому медицинскому каннабису, принимаемому пациентами, приходится преодолевать различные биологические барьеры в зависимости от способа введения.

Согласно словарю Merriam Webster Dictionary, биодоступность описывается как «степень и скорость, с которой вещество (например, лекарство) всасывается в живую систему или становится доступным в месте физиологической активности». Это означает, что если продукт обладает высокой биодоступностью, вы получите больше пользы от него по сравнению с продуктом с низкой биодоступностью. Существует несколько сложных метаболических факторов, которые влияют на биодоступность различных методов. Иногда эти факторы отличаются в зависимости от метаболизма и уровня ферментов у конкретного человека по сравнению с другими.

Когда человек употребляет ТГК с определенным уровнем биодоступности, он может проглотить только 30% активного вещества, которое он только что проглотил. Считается, что остальное выводится организмом в виде отходов, однако некоторые каннабиноиды и их метаболиты биоаккумулируются в организме в зависимости от частоты и метаболических факторов. Именно поэтому знание биодоступности различных способов употребления может быть очень ценным для любителей ТГК, пытающихся найти подходящий режим приема.

Биодоступность марихуаны и методы дозирования.​

Каннабис содержит сотни молекулярных соединений, известных как терпены и каннабиноиды. Наиболее изученные каннабиноиды включают ТГК, КБД и КБН. Исследования содержания каннабиноидов в марихуане остаются ограниченными, и есть данные, подчеркивающие влияние биодоступности в зависимости от способа доставки.

При определении биодоступности вещества необходимо учитывать следующие ключевые факторы.

Формула

Взаимодействие с другими веществами

Состав

Кровоток

Состояние пищеварения

Способ доставки или употребления играет одну из важнейших ролей в определении биодоступности марихуаны.

Шесть основных способов употребления: ингаляционный, сублингвальный, пероральный, внутривенный, трансдермальный и с помощью суппозиториев. Известно, что многие люди имеют различные предпочтения относительно того, какой способ доставки им больше нравится. Кто-то предпочитает курение или испарение, а кто-то - более быстрые методы всасывания, такие как сублингвальные инфузии (масло). Учитывая все это, давайте рассмотрим эти способы употребления каннабиса и посмотрим, как различаются показатели биодоступности.

Пероральный прием ТГК.​

Согласно большому обзору фармакокинетики каннабиноидов, пероральная биодоступность составляет от 4 до 20%, а пиковая концентрация ТГК колеблется от 4,4 до 11 нг/мл примерно через 2-4 часа после приема печенья, содержащего 20 мг ТГК. Доктор Хьюстис говорит, что «различная абсорбция, желудочное расщепление препарата и значительный метаболизм первого этапа до активного 11-гидрокситетрагидроканнабинола и неактивных метаболитов в печени» могут быть основной причиной того, что этот способ потребления обеспечивает такую низкую биодоступность. Когда каннабис принимается перорально и подвергается первопроходному метаболизму, 50 % метаболизируемого ТГК расщепляется до 11-OH-THC, прежде чем он попадает в кровоток, что является основным фактором более низкой биодоступности. Кроме того, некоторые исследователи считают, что 11-OH-THC сам по себе оказывает в четыре раза больше психоактивных эффектов, чем ТГК, что может объяснить, почему люди испытывают более сильное чувство «кайфа» при пероральном приеме конопли.

Несмотря на более низкую биодоступность эдиблов, настоек и пероральных капсул, эти продукты, как правило, сохраняются в организме дольше, чем при других способах введения. Об этом свидетельствует тот факт, что концентрация каннабиса в крови достигает пиковых значений в плазме крови в течение одного-шести часов, а период полураспада составляет 20-30 часов. Важно отметить, что каждый человек переваривает пищу с разной скоростью и имеет разный уровень пищеварительных ферментов в организме. Это означает, что эффект от перорального употребления каннабиса у разных людей будет разным. Поэтому доза, которая отлично подходит вашему другу, может оказаться слишком большой или слишком маленькой для вас.

Вдыхание.​

При ингаляционных методах, таких как курение косяка или вейпинг, биодоступность ТГК составляет в среднем около 30 %, согласно систематическому обзору 2018 года. Кроме того, считается, что биодоступность в плазме крови и уровень ТГК зависят от того, насколько велика затяжка и как глубоко дым конопли вдыхается в легкие.

Что касается косяков, то они обычно содержат от 0,5 до 0,8 грамма каннабиса, в котором обычно около 8 % ТГК. Эксперты считают, что от 20 до 70 % ТГК попадает в легкие, а около 30 % становится биодоступным после попадания в кровь. ТГК достигает максимума в кровотоке через 3-10 минут и перестает быть биодоступным примерно через 3 часа после курения.

В более ранних исследованиях с сигаретами, содержащими 3,55 % ТГК, участники достигали пикового уровня в плазме крови 152±86,3 нг/мл примерно через 10 минут после вдыхания. Однако в этом исследовании был сделан вывод, что «биодоступность после курения составляет 2-56 %, отчасти из-за внутри- и межсубъектной вариабельности динамики курения, что вносит неопределенность в дозировку».

Считается, что курение марихуаны с помощью бонга удаляет большее количество смол, однако одно исследование показало, что он также удаляет большее количество ТГК из марихуаны. Однако бонг удаляет из дыма марихуаны газообразные интоксиканты, включая углекислый газ, аммиак и нитрозамины. Многие считают, что при вдыхании каннабиса, будь то курение или выпаривание, организм получает одинаковое количество ТГК, но это не так. Испарение каннабиса на самом деле доставляет каннабис в ваши легкие более эффективно, при этом вы вдыхаете меньше смолы. Обычно соотношение каннабиноидов и смолы составляет 1:10, в отличие от 1:27 при курении сигарет и в среднем 1:27 при курении каннабиса через трубку. Важно отметить, что концентрация CBD и THC в различных сортах каннабиса с годами увеличилась, и теперь каннабис может содержать равные части CBD и THC. В зависимости от уровня содержания CBD по сравнению с ТГК может меняться ощущение «кайфа», а также терапевтический эффект каннабиса.

Трансдермальное применение ТГК.​

Местные и трансдермальные препараты, содержащие ТГК, помогают снять боль и воспаление через кожу. Это происходит потому, что они легко отталкиваются от воды, что позволяет им легко перемещаться через водный слой кожи. Хотя исследований биодоступности каннабиноидов при местном или трансдермальном введении очень мало, доклинические исследования на животных многообещающи. Эти методы введения позволяют избежать метаболических эффектов первого пути и, благодаря медленному высвобождению, обеспечивают дозирование в течение более длительного периода времени, чем другие методы доставки. Кроме того, они, вероятно, плохо всасываются в остальной организм за пределами места применения, что означает крайне низкую системную абсорбцию. Маловероятно, что вы почувствуете психоактивное воздействие каннабиса при нанесении его на кожу. Для определения истинной биодоступности продуктов местного применения необходимы дополнительные исследования.

Местное и трансдермальное применение каннабиноидных препаратов показало более высокие показатели биодоступности в присутствии усилителей, а также пролонгировало устойчивую концентрацию в плазме крови по сравнению с другими способами доставки. Кроме того, кислотная деградация CBD до THC с последующими психотропными эффектами эффективно опосредуется при трансдермальном применении благодаря отсутствию пищеварительных процессов и нейтральной среде кожи. Трансдермальные пластыри, пропитанные ∆8-ТГК, вызывали устойчивую концентрацию в плазме крови в течение 1,4 ч после введения, которая сохранялась у испытуемых в течение как минимум 48 ч.

Когда речь заходит об использовании трансдермальных пластырей, исследователи надеются, что они могут уменьшить негативные побочные эффекты от употребления каннабиса, наблюдаемые при курении. Они также считают, что трансдермальные пластыри обходят метаболизм каннабиноидов первого пути, что может способствовать повышению эффективности используемых трансдермальных пластырей. Как ни странно, многие пользователи испытывают более сильное и длительное облегчение боли в суставах и мышцах при использовании трансдермальных пластырей по сравнению с препаратами местного действия, но это может зависеть от количества ТГК и CBD в каждом продукте.

Сублингвальный способ применения.​

Многие считают, что сублингвальное употребление каннабиноидов по биодоступности сопоставимо с ингаляционным только потому, что для всасывания в кровь используются схожие слизистые оболочки, но это не так. На самом деле сублингвальные или орально-мукозальные каннабиноиды - это смешанный способ доставки, в основном включающий абсорбцию через слизистую оболочку полости рта, а некоторые даже перевариваются. Эффект наступает быстрее и обычно достигает более высоких концентраций, чем при употреблении съедобной (пероральной) марихуаны.

Согласно исследованиям Sativex, спрея для слизистой оболочки полости рта с соотношением CBD:THC 1:1, биодоступность оценивалась в 92-98 %. Набиксимолс - это спрей для перорального применения, который в настоящее время проходит испытания для получения одобрения FDA, но уже доступен в Канаде, Великобритании и некоторых европейских странах. Он предназначен для облегчения симптомов невропатии, спастичности и гиперактивности мочевого пузыря у пациентов с рассеянным склерозом. Однако различные исследования биодоступности тетрагидроканнабинола показали, что реальная сублингвальная биодоступность ТГК составляет в среднем 10 % (показатели варьируются от 9 до 15 %).

Суппозитории.​

На рынке представлено несколько различных суппозиториев с CBD и THC. Может возникнуть вопрос, для чего они нужны. Исследования показывают, что ректальное введение может быть очень полезным для тех, кто страдает от проблем с желудочно-кишечным трактом, сильной тошноты, кахексии, изменения психического состояния, нарушений речи/глотания и пожилых людей. Кроме того, при использовании суппозиториев человек получает местное обезболивание, в отличие от других способов доставки, при которых ТГК попадает в кровь. Таким образом, общая биодоступность ТГК, используемого в форме суппозиториев, составляет в среднем 15 %. Однако существуют исследования (например, 1985 года, посвященные ректальному введению ТГК макакам-резусам), которые показали, что ТГК не обладает биодоступностью после ректального введения. В этом исследовании также сравнивался ректальный способ введения ТГК с пероральным, внутривенным и внутримышечным способами доставки каннабиса.

Одно из исследований было посвящено ректальному введению маринола. Маринол, синтетический препарат ТГК, был одобрен FDA и в основном используется для лечения неконтролируемой тошноты во время химиотерапии у онкологических больных. Исследование маринола для лечения спастичности показало, что ректальное введение 2,5-5 мг ТГК приводит к максимальной концентрации в плазме крови 1,1-4,1 нг/мл в течение 2-8 часов. Исследователи обнаружили, что ректальная биодоступность маринола примерно в два раза выше, чем при пероральном приеме. Было показано, что при ректальном приеме препарат всасывается быстрее, а биодоступность выше, потому что при ректальном приеме препарат всасывается в большем количестве и имеет более низкий «метаболизм первого прохода». Возможно, эти результаты связаны с тем, что Маринол - это не настоящий ТГК, а синтетический.

Дополнительные исследования показали, что, как и маринол, химически модифицированная версия ТГК, называемая ТГК-гемисукцинатом (ТГК-ГС), обладает хорошей биодоступностью в прямой кишке. Ректальное применение THC-HS может привести к уменьшению спастичности, скованности и боли. Исследование 2018 года, опубликованное в журнале Medical Cannabis and Cannabinoids, показало, что после ректального введения THC-HS уровень Δ9-THC составляет около 70-80 % биодоступности. Этот показатель биодоступности в два с половиной раза превышал уровень после перорального приема капсул ТГК.

Таким образом, в настоящее время имеется мало данных о биодоступности ТГК при ректальном применении, но, исходя из имеющихся исследований, она может составлять от 13% до 23%, если ТГК синтетический или структурно измененный. Также нет информации о биодоступности ТГК или CBD при вагинальном использовании суппозиториев, хотя исследования ведутся. Несмотря на это, многие женщины предпочитают использовать суппозитории на основе каннабиса для решения различных проблем женского здоровья, включая вульводинию, эндометриоз, дисфункцию тазового дна и болезненные половые акты.

Можно ли увеличить биодоступность ТГК?​

Ученые провели множество исследований, в ходе которых выяснилось, что насыщенные жиры улучшают внутриклеточный транспорт каннабиноидов, в первую очередь CBD и THC. Обе эти молекулы растворимы в жирах и лучше усваиваются печенью в сочетании с жирными кислотами. Таким образом, жирная пища ускоряет доставку и усиливает воздействие каннабиноидов марихуаны на организм.

Это подводит нас к первому из нескольких способов увеличить биодоступность каннабиса, заменив при приготовлении пищи кулинарные масла маслами, богатыми ТГК или CBD . Биодоступность также повышается, если употреблять каннабис вместе с некоторыми молочными продуктами, мясом, морепродуктами, фруктами, овощами, специями и травами. Важно отметить, что противоположный эффект - снижение биодоступности - обычно наблюдается при употреблении определенных продуктов, напитков или веществ вместе с марихуаной. Для повышения биодоступности можно также использовать спиртовые настойки, настоянные на каннабисе.

Тем, кто хочет усилить психоактивное воздействие ТГК, но не слишком любит настойки и топикалы и предпочитает курить коноплю, стоит обратить внимание на вейпинг. Традиционные методы курения являются расточительными: значительная часть цветков конопли сгорает на земле и не представляет ценности для пользователя. Количество каннабиса, нагретого до нужной температуры, чтобы высвободить каннабиноиды в дым, который вдыхает пользователь, становится сопутствующей потерей. Для повышения биодоступности ТГК курильщики могут использовать вейп-ручки или вапорайзеры.

Для тех, кто заинтересован в удобных и легкодоступных продуктах каннабиса с оптимальной биодоступностью, идеально подойдут мягкие и капсулированные таблетки, настойки и пищевые продукты. Однако, употребляя каннабис, важно помнить, что время начала действия более длительное, а эффекты неустойчивы и часто непредсказуемы.

Искусство ответственного подхода к дозировке каннабиса заключается в том, чтобы попробовать разные продукты и способы употребления и выяснить, какие из них лучше всего подходят для ваших нужд. Для получения дополнительной информации о различных методах дозирования ТГК, а также любой информации, связанной с фармакологией психоактивных веществ.

Навязчивое желание есть, есть и еще раз есть после употребления каннабиса, даже если желудок с этим не согласен, - это и проклятие, и спасение. Все зависит от цели употребления этого растения. А недавно открытый механизм действия каннабиноидов на мозг оказался парадоксальным: неукротимый аппетит вызывается стимуляцией нейронов гипоталамуса, которые обычно формируют чувство сытости. И здесь тоже оказались замешаны «бактериальные захватчики» - митохондрии.

Этот эффект каннабиса, который в народе называют «мучительным», хорошо известен и даже используется в медицине для повышения аппетита у пациентов, страдающих от потери веса в результате мучительной анорексии или особо токсичного лечения рака. Этот эффект вызывают содержащиеся в конопле психоактивные вещества - каннабиноиды. Наиболее активным и изученным из них является терпеноид дельта-9-тетрагидроканнабинол, или ТГК. Именно этот каннабиноид - синтетический под общим названием дронабинол - одобрен для медицинского применения в США, Канаде и некоторых европейских странах. Поскольку его преимущества перед другими противорвотными и обезболивающими препаратами сомнительны, дронабинол назначают только в случае непереносимости стандартной терапии.

В 2015 году исследователи из Йельского университета (США) под руководством Тамаша Хорвата раскрыли парадоксальность этих механизмов: аппетит пробуждается за счет активации мозговых цепей, нормальная функция которых заключается в создании чувства сытости, но никак не неконтролируемого голода. Однако парадокс оказался лишь внешним: исследование, проведенное на особой линии генетически модифицированных мышей, пролило свет на «взлом» системы чувства сытости. Это объяснялось сложным режимом работы особой группы гипоталамических нейронов, вырабатывающих проопиомеланокортин - предшественник целого ряда гормонов, включая адренокортикотропный гормон, меланоцит-стимулирующий гормон и эндогенный опиоид β-эндорфин.

Центральное звено в регуляции аппетита.​

Центральная регуляция аппетита осуществляется сигнальными путями гипоталамуса, преимущественно аркуатного ядра. Гипоталамус, благодаря локальному отсутствию гематоэнцефалического барьера, интегрирует гормональные сигналы от пищеварительной системы, жировой ткани и системы вознаграждения мозга, и в соответствии с ними вырабатывает «команды», ослабляющие или усиливающие метаболизм, моторику кишечника и аппетит. Клетки дугообразного ядра передают сигналы нейронам II порядка в других частях гипоталамуса, особенно в паравентрикулярном ядре, где вырабатываются гормоны, регулирующие деятельность симпатической нервной системы, функцию щитовидной железы и надпочечников.

Внутри дугообразного ядра гипоталамуса находятся две популяции нейронов, которые действуют в разных направлениях и таким образом поддерживают энергетический баланс организма.

1. Нейроны, вырабатывающие орексигенные пептиды, стимулирующие аппетит и снижающие скорость метаболизма и энергозатраты, - это агути-подобный белок и нейропептид Y (преобладающий пептид ЦНС).

2. Нейроны, вырабатывающие анорексигенные нейропептиды, подавляющие аппетит, - это проопиомеланокортин и кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт. О транскрипте, регулируемом кокаином-амфетамином, пока известно немного. По-видимому, он является эндогенным психостимулятором, сходным по действию с амфетамином и кокаином, и потенциальной мишенью для лечения зависимости. Мутации в гене CARTPT связаны со склонностью к алкоголизму. Считается, что CARTPT играет ключевую роль в модуляции активности мезолимбического дофаминового пути в системе вознаграждения мозга. Было показано, что этот пептид снижает аппетит и скорость накопления жира, а снижение его активности в гипоталамусе животных (например, при депрессии) приводит к обжорству и ожирению.

Периферическое звено в регуляции аппетита.​

Считается, что основными периферическими модуляторами пищевого поведения являются гормоны инсулин, лептин и грелин, которые оказывают разнонаправленное влияние на активность нейронов гипоталамуса.

Лептин - выделяется клетками жировой ткани при поступлении пищи, пропорционально количеству жира в организме, и снижает аппетит.

Инсулин - выделяется β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы после приема пищи. Периферическое действие инсулина носит анаболический и антикатаболический характер: он усиливает синтез жиров и белков, увеличивает поступление глюкозы в клетки (снижая ее уровень в крови), стимулирует образование гликогена из глюкозы и тормозит распад гликогена и жиров. Центральный эффект инсулина, напротив, катаболический - он снижает аппетит, смещая энергетический баланс в сторону «расходов».

И лептин, и инсулин взаимодействуют с обеими популяциями нейронов: они ингибируют урексигенные NP-y/APB-клетки и активируют условно анорексигенные POMC/CART-клетки (см. рисунок с молекулярной диаграммой). Лептин, кроме того, снижает выход тормозного медиатора ГАМК из аксонов, контактирующих с нейронами POMC. Все это обычно приводит к анорексигенному эффекту - подавлению аппетита.

Клетки ЖКТ синтезируют ряд анорексигенных гормонов и только один пептид, стимулирующий аппетит, - грелин (гормон голода). Он вырабатывается стенками желудка и тонкой кишки во время голодания, а в мозге взаимодействует с рецепторами гормона роста (GHSR1a) и стимулирует его секрецию, за что и получил свое название: индуцирующий высвобождение гормона роста (грелин). В аркуатном ядре гипоталамуса грелин возбуждает нейроны NP-y/APB, подталкивая человека к еде, а также опосредует удовольствие от алкоголя и вкусной еды.

Точки приложения каннабиноидов.​

Как мы выяснили, следствием стимуляции нейронов POMC является снижение аппетита, а нейронов APB - его повышение. Поэтому было бы логично объяснить феномен «аппетита» после употребления марихуаны ингибированием первой популяции клеток и/или активацией второй. Однако недавнее исследование, проведенное группой Тамаша Хорвата, показало, что на самом деле каннабис действует прямо противоположно: голод у сытых людей провоцируется активацией нейронов POMC, в то время как клетки APB «молчат».

На основании собранных фактов авторы работы предложили схему возбуждения нейронов POMC каннабиноидами, включающую два пути:

Пресинаптический путь: Когда каннабиноиды взаимодействуют с CB1R-рецепторами аксонов, образующих синапсы с нейронами ПОМК, блокируется высвобождение тормозного нейротрансмиттера ГАМК из пресинаптических нейронов (например, клеток APB). В результате нейроны POMC могут возбуждаться.

Митохондриальный путь (новый и основной): при взаимодействии каннабиноидов с CB1R-рецепторами митохондриальных нейронов ПОМК стимулируется митохондриальное дыхание, вырабатываются реактивные формы кислорода (ROS) и повышается экспрессия митохондриального белка-расщепителя 2 (RB2, UCP2). Именно этот белок участвует в регуляции выработки АФК и пищевого поведения.

Но почему в этом случае клетки выделяют β-эндорфин? Дело в том, что противоположно действующие α-МСГ и β-эндорфин кодируются одним и тем же геном Pomc, поскольку образуются путем посттрансляционных превращений из одного и того же пептида POMC. Уровни экспрессии генов двух конвертаз, осуществляющих это образование, не различаются, когда каннабиноиды связываются с рецепторами CB1R.

По всей видимости, α-MSH и β-эндорфин в этом случае также вырабатываются в равных количествах, но секретируются нейронами POMC избирательно. Тамас Хорват и его коллеги показали, что около 35 % почек нейронов POMC, образующих синапсы с нейронами паравентрикулярного ядра, содержат секреторные везикулы либо с α-МСГ, либо с β-эндорфином. То есть эти пептиды вырабатываются синхронно и в равных количествах, но хранятся отдельно, а главное, секретируются нейронами ПОМК под контролем разных сигналов. RB2 под воздействием каннабиноидов «переводит стрелку» с пути секреции снижающего аппетит α-MSH на путь секреции β-эндорфина, что и вызывает непреодолимое ущелье (и, возможно, ожирение).

Пока неизвестно, является ли описанный эффект PB2 уникальным для популяции нейронов POMC, поскольку ранее было показано, что этот белок вырабатывается и многими другими клетками нервной системы. Также неизвестно, реагируют ли нейроны в других областях мозга на каннабиноиды точно таким же образом. Команда из Йельского университета сосредоточилась именно на CB1R-опосредованном неконтролируемом поедании сытых животных, что как раз и делают любители каннабиноидов. Возможно, что нейроны гипоталамуса POMC также участвуют в развитии других симптомов, связанных с употреблением марихуаны.

Заключение.​

Таким образом, как ни парадоксально, нейроны, которые обычно вызывают чувство сытости, под воздействием ТГК становятся движущей силой потребления пищи. Каннабис активирует обонятельную луковицу в мозге (отдел, отвечающий за распознавание запахов), что приводит к тому, что пища лучше и сильнее пахнет. ТГК также воздействует на рецепторы в области мозга, называемой прилежащим ядром, что усиливает выделение нейромедиатора дофамина. Выброс дофамина усиливает чувство удовольствия от еды. Мозг естественным образом выделяет дофамин, когда мы едим приятную пищу, но при наличии ТГК организм получает дополнительный выброс дофамина от того, что вы едите.

ТГК также взаимодействует с рецепторами CB1 в гипоталамусе, чтобы высвободить гормон грелин - гормон, стимулирующий аппетит и ускоряющий процесс пищеварения. Мало того, что ТГК стимулирует этот гормон, грелин также отвечает за возникновение чувства голода, что играет роль в углеводном обмене, и ученые предполагают, что именно поэтому ТГК вызывает чувство голода и тягу к веществам, богатым углеводами.

В последние годы тенденция к легализации и институционализации, промышленное выращивание, селекция и вечное желание людей получить больше, сделали из более или менее безопасного каннабиса психосогенного монстра, способного создать психические проблемы как у предрасположенных, так и у здоровых людей.

Активный компонент конопли - ТГК, ради высокой концентрации которого бьются лучшие умы производителей, стал преобладающим в большинстве сортов. И если 50 лет назад его доля составляла около 5 %, то сегодня в среднем она может достигать 15 % и даже 20 %. Что уж говорить о концентрированных производных - гашише, маслах, каннафуде. Высокие концентрации каннабиса представляют риск для психического здоровья. В первую очередь это связано с психотическими реакциями и нарушением мышления, памяти, эмоций, мотивации при длительном и регулярном приеме.

Однако природа любит, чтобы все было в равновесии. И исследования и селекция конопли также имеют положительные стороны. Один из активных компонентов любимого многими растения - каннабидиол (CBD). Вещество, имеющее противоположный ТГК вектор и, с вашего позволения, заряд. CBD обладает защитными свойствами в плане психического и физического здоровья. Можно сказать, что SBD - это гарантия того, что каннабис можно использовать не только как рекреационное вещество, но и как лекарство, модулятор, биологически активную добавку. Более того, потенциал SIBIDI может стать ключом к долгосрочным исследованиям каннабиса и его декриминализации и легализации в тех странах, где этого еще не произошло.

Давайте попробуем разобраться, как работает CBD и что он может дать людям.

В каннабисе содержится более 400 различных химических соединений, 61 из которых считается каннабиноидами - классом соединений, действующих на эндогенные каннабиноидные рецепторы. Помимо ТГК и CBD, сегодня выявлено множество других каннабиноидов, включая каннабинол (CBN), каннабигерол (CBG), каннабидиварин (CBDV) и тетрагидроканнабиварин (THCV), которые можно найти в медицинском каннабисе.

CBD, как и THC, получают путем преобразования из их предшественников - тетрагидроканнабиноловой кислоты-А (THCA-A) и каннабидиоловой кислоты (CBDA) - посредством реакций декарбоксилирования. Этого можно достичь путем нагревания, курения, пропаривания или запекания высушенных неоплодотворенных женских цветков конопли.

Фармакология.​

Точный механизм действия CBD выглядит настолько многослойным, что пока нам известны лишь отдельные точки приложения, но мы не видим всей картины. Известно, что CBD действует на каннабиноидные (CB) рецепторы.

Каннабиноидные рецепторы используются организмом через эндоканнабиноидную систему, которая включает в себя группу липидных белков, ферментов и рецепторов, участвующих во многих физиологических процессах. Модулируя высвобождение нейротрансмиттеров, эндоканнабиноидная система регулирует когнитивные способности, боль, аппетит, память, сон, иммунную функцию, настроение и многие другие системы организма.

Эти эффекты в значительной степени опосредуются двумя представителями семейства рецепторов, связанных с G-белками, - каннабиноидными рецепторами 1 и 2 (CB1 и CB2). Рецепторы CB1 встречаются как в центральной, так и в периферической нервной системе, причем большинство рецепторов локализовано в гиппокампе и миндалине мозга. Физиологические эффекты употребления каннабиса имеют смысл в контексте активности его рецепторов, поскольку гиппокамп и миндалина в первую очередь участвуют в регуляции памяти, страха и эмоций. Напротив, рецепторы CB2 находятся в основном на периферии в иммунных клетках, лимфоидной ткани и периферических нервных окончаниях.

Вопросы функционирования эндоканнабиноидной системы подробно освещены в этой теме.

В систематическом обзоре сделан вывод о том, что действие CBD на рецепторы CB1 обусловлено в основном непрямым эффектом (т.е. отсутствием прямого взаимодействия с ортостерическим сайтом связывания рецептора CB1). Одним из предполагаемых механизмов непрямого действия CBD на CB1-рецепторы является отрицательная аллостерическая модуляция, о которой сообщалось в нескольких исследованиях in vitro. Аллостерические модуляторы отличаются от агонистов рецепторов тем, что они изменяют активность рецептора путем связывания с функционально отличным сайтом связывания, а не непосредственно с рецептором. Это важный момент, поскольку действие прямых агонистов (таких как ТГК) ограничено их психомиметическими эффектами, такими как изменения настроения, памяти и тревожности.

Также сообщалось об ингибировании CBD амид-гидролазы жирных кислот (FAAH) с увеличением количества анандамида - это еще один предполагаемый непрямой механизм действия. Однако в другом исследовании сообщалось об активации FAAH с помощью CBD, и эти несоответствия между исследованиями были объяснены различиями в физиологических условиях in vitro. Что касается CB2-рецепторов, то CBD, как сообщается, действует как низкоаффинный агонист в препаратах, связывающих рецепторы. Исследования in vivo подтверждают потенциальную роль CB2, поскольку как вызванное CBD снижение самоадминистрирования кокаина, так и противосудорожные эффекты CBD блокировались предварительной обработкой антагонистами CB2.

Хотя прямое воздействие CBD на каннабиноидные рецепторы ограничено, было выявлено более 65 молекулярных мишеней для CBD, включая ванилоидные каналы с переходным рецепторным потенциалом (TRPV) и серотониновые (5-HT1A) рецепторы, которые имеют наибольшее количество доказательств и по крайней мере частично отвечают за фармакодинамические эффекты CBD. Многочисленные исследования показали, что CBD действует как низкопотенциальный полный агонист TRPV1 и вызывает быструю десенсибилизацию TRPV1. Исследования in vivo показали, что антагонисты TRPV1 блокируют эффекты CBD, в том числе уменьшают самоупотребление кокаина, оказывают противосудорожное действие, снижают частоту сердечных сокращений (у наркотизированных грызунов) и оказывают противовоспалительное действие. Также было показано, что CBD активирует другие TRPV-рецепторы, включая TRPV2, TRPV3 и TRPV4. В совокупности эти данные позволяют предположить роль рецепторов TRPV, в частности TRPV1, в опосредовании ряда потенциальных терапевтических эффектов CBD, таких как нейропротекторное и противосудорожное действие, антипсихотическое и иммуномодулирующее действие.

CBD является агонистом 5-HT1A-рецепторов как in vitro, так и in vivo. In vivo антагонист 5-HT1A WAY100635 блокировал вызванные CBD паниколитические эффекты, антидепрессантоподобные эффекты, отмену каталепсии, вызванной галоперидолом, антиагрессию, уменьшение самоадминистрирования кокаина и уменьшение вегетативных реакций на стресс. WAY100635 также блокировал вызванные CBD анксиолитические эффекты, связанные со стрессом сердечно-сосудистые эффекты, связанное со страхом поведение замирания и изменения активности барорефлекса при микроинъекции CBD в ложе ядра striaterminalis. Эти исследования на грызунах позволяют предположить, что многие поведенческие эффекты CBD обусловлены действием на 5HT1A и что CBD потенциально может быть терапевтическим средством при некоторых психических расстройствах. Хотя эти доклинические данные очень интересны, необходимы тщательные клинические испытания CBD для лечения психических расстройств.

В то время как существует больше доказательств, подтверждающих роль TRPV-каналов и 5-HT-рецепторов в механизме действия CBD, в литературе появляется множество других потенциальных мишеней, включая, в частности, аденозиновые, G-связанные белковые рецепторы (GPR)55, GPR18, GPR119), пролифератор-активируемые рецепторы альфа и глициновые рецепторы. Отчасти из-за множества молекулярных мишеней CBD, спекуляции относительно его терапевтического потенциала были весьма обширными и включали в себя применение для лечения боли, воспаления, психических расстройств и т.д. Однако доказательств в пользу эффективности этого препарата при данных заболеваниях довольно мало, и только эффективность препарата Epidiolex для лечения эпилепсии была тщательно проверена на людях, что привело к одобрению FDA.

Кроме того, есть данные, что CBD антагонизирует альфа-1-адренергические и µ-опиоидные рецепторы, ингибирует синаптосомальное поглощение норэпинефрина, дофамина, серотонина и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и поглощение анандамида клетками, влияет на запасы Ca2+ в митохондриях, блокируют Ca2+ каналы, активируемые низким напряжением (T-типа), стимулируют активность глицинового ингибирующего рецептора и ингибируют активность жирной амидгидролазы (FAAH).

Об изометрической форме CBD.​

Аномальный каннабидиол (Abn-CBD) - синтетический региоизомер CBD, который, в отличие от большинства других каннабиноидов, оказывает сосудорасширяющее действие, снижает артериальное давление, вызывает миграцию клеток, их пролиферацию и активацию митоген-активированной протеинкиназы в микроглии, но не оказывает психоактивного действия.

Было показано, что действие Abn-CBD опосредовано через сайт, отдельный от рецепторов CB1 и CB2, который реагирует на аномальный каннабидиол, O-1602 и эндогенные лиганды. Многочисленные доказательства подтверждают предположение об идентификации этой новой мишени в микроглии как ранее «сиротского» рецептора GPR18.

Другой возможной мишенью аномального каннабидиола является GPR55, который также привлекает большое внимание как предполагаемый каннабиноидный рецептор, хотя растущее количество доказательств указывает на лизофосфатидилинозитол (LPI) как эндогенный лиганд для GPR55. Дальнейшие исследования показывают, что существует еще больше дополнительных каннабиноидных рецепторов.

Исследование воздействия на мышей аномального каннабидиола показало, что атипичные каннабиноиды обладают терапевтическим потенциалом при различных воспалительных заболеваниях, в том числе желудочно-кишечного тракта. После индуцирования колита с помощью тринитробензолсульфокислоты, заживление ран на эндотелиальных и эпителиальных клетках пупочной вены человека усиливалось под действием Abn-CBD.

Думаю, этот список уже неполный, и новейшие исследования добавят новые центры применения CBD. Поэтому пока мы можем лишь выделить точечные механизмы и применять их в ограниченном количестве случаев. в противном случае сосредоточьтесь на эффектах и исследованиях с хорошим дизайном.

Биодоступность.​

Наиболее эффективной формой доставки CBD к местам действия, очевидно, является ингаляционный путь. Исследования, изучавшие доставку CBD путем аэрозолизации или испарения с помощью специализированных устройств, показали быстрый пик концентрации в плазме (<10 мин) и биодоступность ~31%,5.

В некоторых исследованиях на людях CBD доставлялся перорально в капсулах на основе масла. Из-за низкой растворимости в воде абсорбция из желудочно-кишечного тракта нестабильна и приводит к изменению фармакокинетики. Биодоступность при пероральном приеме оценивается в 6 % из-за значительного метаболизма при первом прохождении в печени.

Биодоступность при слизистом/сублингвальном приеме через спреи/пастилки аналогична биодоступности при пероральном приеме, но с меньшей вариабельностью.

Исследовались также трансдермальные методы доставки CBD, но из-за воздействия CBD на организм и высокой липофильности для этого пути необходимы специальные этосомальные системы доставки, чтобы вещество не накапливалось в коже - в настоящее время это непрактично и дорого.

Распределение.​

Распределение CBD обусловлено его высокой липофильностью, и, согласно оценкам, он имеет высокий объем распределения (~32 л/кг), быстро распределяясь в мозге, жировой ткани и других органах. CBD также в значительной степени связан с белками, и около 10 % связывается с циркулирующими эритроцитами. Преимущественное распределение в жировой ткани повышает вероятность накопления депо при хроническом приеме, особенно у пациентов с высокой степенью ожирения.

Элиминация.​

Как и большинство каннабиноидов, CBD активно метаболизируется в печени, где он гидроксилируется до 7-OH-CBD ферментами цитохрома P450 (CYP), преимущественно изоферментами семейств CYP3A (2/4) и CYP2C (8/9/19). Этот метаболит затем подвергается значительному дальнейшему метаболизму в печени, а полученные метаболиты выводятся с калом и в гораздо меньшей степени с мочой. Терминальный период полураспада CBD у людей оценивается в 18-32 ч, а при однократном приеме хроническими потребителями каннабиса клиренс составлял 960-1560 мл/мин.

Период полураспада.​

Было установлено, что период полураспада (HL) компонента CBD в сублингвальном Sativex составляет 1,44 часа, в то время как в буккальном Sativex HL составляет 1,81 часа.

Немногие исследования определяли HL CBD после острой дозировки. Сообщалось, что HL Epidiolex составляет 14,39-16,61 часа.

В одном исследовании, проведенном среди взрослых мужчин, употреблявших каннабис, было показано, что HL при внутривенном введении CBD (20 мг) и курении CBD (19 мг) составляет 24 и 31 ч соответственно.

Было показано, что присутствие пищи (т.е. прием пищи с высоким содержанием жиров) может значительно увеличить воздействие CBD, причем у здоровых добровольцев оно увеличивается в 4 раза по сравнению с голоданием.

Лекарственное взаимодействие.​

Существует мало данных о лекарственном взаимодействии с CBD у людей, хотя есть некоторые теоретические опасения, которые могут повлиять на его использование у людей с эпилепсией (ЛЭ). CBD является мощным ингибитором изоферментов CYP, в первую очередь классов CYP2C и CYP3A, in vitro и на животных моделях. Это особенно важно, поскольку многие лекарственные препараты являются субстратами для CYP3A4. Однако ингибирование обычно не наблюдается в концентрациях, используемых в исследованиях на людях. Повторное введение CBD может индуцировать изоферменты CYP2B (CYP2B1/6) в животных моделях, что может иметь значение для PWE, поскольку противоэпилептические препараты (AED), такие как вальпроат и клобазам, метаболизируются через эти изоферменты. Наконец, поскольку CBD в значительной степени метаболизируется CYP3A4, вполне вероятно, что такие распространенные энзим-индуцирующие АЭП, как карбамазепин и фенитоин, могут снижать уровень CBD в сыворотке крови.

Последние данные in vitro свидетельствуют о том, что CYP2C19 является основным ферментом, ответственным за образование 7-гидрокси-CBD, однако в исследовании лекарственного взаимодействия ингибитор CYP2C19 омепразол не оказал существенного влияния на экспозицию CBD. Стирипентол, еще один ингибитор CYP2C19, также не влиял на AUC CBD после перорального приема в стабильном состоянии, и фактически снижал концентрацию 7-гидрокси-КБР примерно на 30%. Поскольку стирипентол также обладает ингибирующей активностью CYP3A4, отсутствие его влияния на воздействие CBD в последнем исследовании удивительно и, возможно, объясняется относительно низкой дозой стирипентола (1500 мг/день, что соответствует примерно 20 мг/кг/день).

CBD действует как ингибитор или индуктор нескольких изоформ цитохрома P450, включая 3A4, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2 и 2B6, и обладает незначительной активностью в отношении некоторых других. Поскольку ферменты CYP450 участвуют в метаболизме большинства фармакотерапевтических средств, CBD может взаимодействовать со многими безрецептурными и рецептурными препаратами.

Безопасность и злоупотребление.​

Многочисленные небольшие исследования безопасности CBD у людей как в плацебо-контролируемых, так и в открытых испытаниях показали, что он хорошо переносится в широком диапазоне доз. При дозах до 1500 мг/день (per os) или 30 мг (iv) как при остром, так и при хроническом применении не было выявлено значительных побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, а также влияния на жизненные показатели и настроение. Данные по безопасности при длительном применении у людей ограничены, хотя после одобрения препарата во многих европейских странах и Канаде набиксимол применялся в течение многих лет. Существует некоторый теоретический риск иммуносупрессии, так как было показано, что CBD подавляет выработку интерлейкинов 8 и 10 и вызывает апоптоз лимфоцитов in vitro. Следует отметить, что вышеуказанные исследования проводились среди взрослых. Фармакокинетика и токсичность CBD у детей изучены недостаточно хорошо.

В докладе Всемирной организации здравоохранения о CBD сделан вывод о том, что она обладает хорошим профилем безопасности и имеет ограниченное количество побочных эффектов. В нескольких контролируемых лабораторных исследованиях перорального (200-800 мг) и сублингвального (20 мг) применения CBD на людях сообщалось об ограниченном влиянии на физиологические показатели, включая частоту сердечных сокращений и артериальное давление. Напротив, в двух недавних рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях было выявлено умеренное снижение артериального и систолического давления после острого приема CBD , но этот эффект исчезал при ежедневном приеме CBD в течение 7 дней.

В регистрационных исследованиях препарата Epidiolex сообщалось, что наиболее распространенными побочными эффектами являются диарея, головная боль, снижение аппетита и сонливость. Интересно, что в недавнем метаанализе, проведенном среди детей с эпилепсией, сообщалось, что применение CBD связано с более высокой частотой пневмонии по сравнению с плацебо и что высокие дозы CBD (≥ 20 мг/кг) связаны с аномальными функциональными тестами печени.

Что касается злоупотребления, то в подавляющем большинстве исследований, посвященных оценке дозировки в острой фазе, был сделан вывод об отсутствии сигнала о возможности злоупотребления CBD. Это соответствует повторному включению препарата Epidiolex в список неконтролируемых лекарственных средств в США. Исключение составляют два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования: в одном из них изучался испаренный CBD (100 мг) и сообщалось о повышении оценок «приятного наркотического эффекта» и «эффекта, похожего на наркотический», а в другом - испаренный CBD (400 мг) повышал субъективные оценки опьянения по визуальной аналоговой шкале.

Анализ 48 продуктов, купленных в 2017 году в Интернете, показал, что только 31 % из них были точно обозначены в отношении концентрации CBD, а 21 % содержали THC. Аналогичное исследование, проведенное в 2020 году в Великобритании, показало, что только 38 % безрецептурных продуктов содержали ± 10 % от заявленного количества, а 55 % содержали ТГК. Также сообщалось о загрязнении 5-фтор-МДМБ-ПИНАКА и декстрометорфаном. Загрязнение продуктов CBD может привести к непредвиденным психоактивным эффектам и положительным анализам мочи на содержание ТГК.

Существовало опасение, что пероральный прием CBD может трансформироваться в ТГК в кишечнике человека, однако недавно эта гипотеза была опровергнута эмпирическими исследованиями, подтвердившими, что CBD не трансформируется в ТГК в организме человека даже при высоких дозах (4500 мг острой пероральной дозы). Таким образом, считается, что интоксикация или ТГК-положительные анализы на наркотики, связанные с продуктами CBD, вызваны загрязнением.

Принятие и рынок.​

Очень важно, что большинство продаваемых продуктов CBD не были одобрены регулирующими органами. Нерегулируемый CBD доступен в многочисленных формах, включая капсулы или настойки для перорального приема, масла для сублингвального приема, кремы, бальзамы и мази для местного применения, электронные жидкости или кристаллизованные образования (воск) для испарения, а также формы диетических добавок. Эти продукты продаются онлайн и в розничных магазинах с рекламой, предлагающей огромное количество необоснованных медицинских и психиатрических преимуществ, а также для улучшения красоты, гигиены и питания.

По оценкам, в 2018 году объем продаж этой продукции составил от 600 миллионов до 2 миллиардов долларов США, а по прогнозам инвестиционных компаний, к 2025 году объем продаж достигнет 16 миллиардов долларов США.

Каннабис известен человечеству уже более 4 тысяч лет и используется в медицинских и рекреационных целях. Первый каннабиноид - каннабидиол - был открыт в конце XIX века, а в конце XX века были открыты каннабиноидные рецепторы (CB1 и CB2) и сформирована концепция эндоканнабиноидной системы. Сегодня для медицинского применения разрешены два синтетических препарата - дронабинол и набинол. Марихуана постепенно легализуется в разных частях мира. Исследователи выяснили, что эндоканнабиноиды и их рецепторы участвуют практически во всех физиологических и патологических процессах. Именно эта вездесущность эндоканнабиноидной системы практически положила конец использованию ее антагонистов у пациентов с ожирением. Эндоканнабиноидная система (ЭКС) человеческого организма в упрощенном виде состоит из эндоканнабиноидов, ферментов для их синтеза и распада, рецепторов CB1 и CB2.

Эндоканнабиноиды - это производные полиненасыщенных жирных кислот, которые образуются в клетке «по требованию» из фосфолипидов клеточной мембраны и действуют аутокринно или паракринно на эндоканнабиноидные рецепторы. Наиболее изученными каннабиноидами являются анандамид (N-этаноламид арахидоновой кислоты, AEA), глицериновый эфир арахидоновой кислоты или 2-арахидоноглицерин (2-AG). Анандамид образуется из N-ацилфосфатидилэтаноламина (NAPE) с помощью N-ацетилтрансферазы и NAPE-PLD. Эти ферменты содержатся в желудочно-кишечном тракте и центральной нервной системе. 2-АГ образуется при гидролизе диацилглицерина под действием DAG-липаз альфа и бета. Существуют и другие способы производства анандамида и 2-АГ.

Основными рецепторами эндоканнабиноидной системы являются CB1 и CB2, которые связываются не только с эндоканнабиноидами, но и с фитоканнабиноидами (Δ9-тетрагидроканнабиол - основной компонент марихуаны и каннабидиола) и синтетическими каннабиноидами (набилон). Однако каннабиноиды действуют и на другие рецепторы:

1. CB1R: они расположены в головном мозге, отвечают за антиноцицептивное действие, когнитивные функции и нарушения памяти. В основном это пресинаптические рецепторы в следующих структурах центральной нервной системы: обонятельная луковица, кора головного мозга, гипоталамус, гиппокамп, стриатум, мозжечок. Они также содержатся в постсинаптических мембранах, астроцитах. В гораздо меньших количествах они содержатся в сердечной мышце, кровеносных сосудах, желудочно-кишечном тракте, репродуктивных органах, мышцах, костях и коже. CB1R связаны с Gi и через каскад PKA уменьшают высвобождение нейротрансмиттеров и снижают активность MAPK-пути. Некоторые CB1R связаны с Ca2+-каналами и Kir-каналами или стимулируют NOS.

2. CB2: в основном встречаются в клетках иммунной системы и кроветворных клетках, а также в клетках периферических тканей: печени, эндокринной части поджелудочной железы, костей, нейронов и микроглии. Одна из их функций - подавление высвобождения цитокинов.

3. Рецептор капсаицина TRPV1: его переносят первичные афференты и периваскулярные нейроны. Эффекты: местная вазодилатация, провоспалительный эффект, кардиопротекторное и антигипертензивное действие. Регулирует высвобождение субстанции Р и гена кальцитонинового пептида (CGRP).

4. PPARs, G-белок-связанный рецептор 55 (GPR55), никотиновые рецепторы, 5-HT3 и A2A аденозиновые рецепторы.

Эндоканнабиноиды действуют аллостерически на 5-HT2-рецепторы, 5-HT3-рецепторы, α1-адренергические рецепторы, M1 и M4 мускариновые рецепторы и AMPA GLUA1 и GLUA3 глутаматные рецепторы. Связывание с вышеперечисленными рецепторами опосредует эффекты эндоканнабиноидов: анальгетический; спазмолитический; иммуносупрессивный; противовоспалительный; противоаллергический; седативный; нормотимический; орексигенный; противорвотный; снижение внутриглазного давления; бронхолитический; нейропротекторный; противоопухолевый; антиоксидантный; тахикардия и сухость во рту. Деградация анандамида и 2-АГ происходит путем обратного захвата эндоканнабиноидов клеткой и их гидролиза ферментами: анандамида - гидролазой амидов жирных кислот, 2-АГ - моноацилглицерол-липазой. 2-АГ также может окисляться циклооксигеназой-2 с образованием биологически активных глицериновых эфиров простагландинов.

Гиперактивация эндоканнабиноидной системы может быть связующим звеном между ожирением и сопутствующими заболеваниями. Гиперактивация ЭКС обнаруживается как в гипоталамусе, так и в периферических тканях, включая печень и жировую ткань. В центральной нервной системе эндоканнабиноиды выполняют функцию ретроградных нейромодуляторов, которая заключается в торможении высвобождения возбуждающих и тормозных нейротрансмиттеров через пресинаптические CB1-рецепторы. Таким образом, они модулируют активность нейронов, в том числе в участках мозга, отвечающих за регуляцию энергетического баланса: гипоталамусе, стволе мозга, кортико-лимбической системе - ядре аккумбенса (NAc) и вентральной тегментальной области (VTA).

Было показано, что орексигенный или анорексигенный эффект эндоканнабиноидов зависит от свойств нейрона, на котором расположены пресинаптические CB1-рецепторы. Однако орексигенный эффект агонистов рецепторов CB1 на организм в целом указывает на преимущественное ингибирование глутаматергических синапсов. Эндоканнабиноиды информируют о мгновенных изменениях энергетического баланса, поскольку синтезируются «по требованию». Их концентрация в структурах мозга повышается во время голодания и снижается, когда потребность в пище удовлетворена. Прямое введение AEA и 2-AG в гипоталамус или NAc крыс увеличивает потребление пищи и раствора сахарозы через CB1R-зависимый механизм. Кроме того, каннабиноидная система регулирует аппетит по лектиновому пути в гипоталамусе. Лептин снижает потребление пищи, увеличивая высвобождение нейропептидов, снижающих аппетит, и подавляя высвобождение факторов, стимулирующих чувство голода. Снижение уровня лептина совпадает с повышением уровня эндоканнабиноидов в гипоталамусе. Лептин подавляет синтез эндоканнабиноидов, снижая уровень внутриклеточного кальция, и подавляет CB 1-зависимую активацию нейронов, экспрессирующих меланин-концентрирующий гормон в латеральном гипоталамусе. Однако эффект лептина проявляется только при активации ECS, в противном случае (при нокауте гена рецептора CB1) лептин не снижает аппетит у мышей.

Каннабиноиды усиливают чувство удовольствия от еды, увеличивая высвобождение дофамина в NAc. Вероятно, активация дофаминергических нейронов ВТА опосредована действием эндоканнабиноидов на СВ1-рецепторы на глутаматергических терминалях, которые тормозят ГАМК-ергические нейроны, экспрессирующиеся из НАК в ВТА, и тем самым дезингибируют дофаминергические нейроны в ВТА. Вкусовые ощущения обрабатываются в парабрахиальном ядре (ПБЯ) и ядре солитарного тракта (ЯТС), где они интегрируются с сигналами, поступающими из желудочно-кишечного тракта. Обработанная информация определяет количество потребляемой пищи и интервалы между приемами. Стимулируя рецепторы CB1 в PBN, эндоканнабиноиды увеличивают потребление вкусной пищи.и ради удовольствия связан с повышением уровня грелина и 2-АГ.

Увеличение потребления пищи достигается за счет повышения концентрации эндоканнабиноидов, активации CB1-рецепторов на аксонных терминалях обонятельной коры и торможения гранулярных клеток в обонятельной луковице, что повышает чувствительность к приятным запахам. Эндоканнабиноидные рецепторы колокализуются с рецепторами сладкого на сосочках языка и усиливают удовольствие от сладкой пищи. Нет никаких доказательств того, что влияние эндоканнабиноидов на вкус и обоняние играет роль в патогенезе ожирения. Повышение регуляции рецепторов CB1 также наблюдается в патогенезе ожирения. Интересно, что мыши с нокаутом рецепторов CB1 устойчивы к алиментарному ожирению. У них повышается активность симпатической нервной системы, усиливается окисление липидов и термогенез, повышается уровень эндоканнабиноидов в плазме крови и слюне. Показано, что уровень эндоканнабиноидов в плазме крови повышен у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа и коррелирует со степенью инсулинорезистентности, индексом массы тела, окружностью талии и массой висцерального жира. Предлагается использовать эти показатели в качестве маркеров распределения жировых белков и инсулинорезистентности для прогнозирования ответа на лечение. Однако до клинического применения еще далеко: методы выделения и измерения концентрации эндоканнабиноидов не стандартизированы, референсные уровни и корреляция возраста, пола и имеющихся заболеваний с их значениями не установлены.

Гиперактивация каннабиноидной системы отражается на изменении энергетического метаболизма в различных органах:​

1. Активация CB1-рецепторов в изолированных адипоцитах мыши приводит к стимуляции синтазы жирных кислот и липопротеиновой липазы и ингибированию AMPK. Увеличивается экспрессия генов дифференцировки адипоцитов (PPAR), нарушается биогенез митохондрий;

2. Активация CB1-рецепторов в гепатоцитах приводит к снижению фосфорилирования AMPK и его активности. Повышается экспрессия ацетил-КоА-карбоксилазы-1 (АСС1) и синтазы жирных кислот (FAS), усиливается синтез жирных кислот de novo, развивается стеатоз печени. Происходит усиление ингибирующего фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора (IRS) и ингибирующего дефосфорилирования инсулин-активируемой протеинкиназы B (PKB), после чего запускается стресс эндоплазматического ретикулума. Было показано, что рецептор CB2 участвует в патогенезе стеатоза печени;

3. Активация рецепторов CB1 в скелетных мышцах подавляет окисление глюкозы и жирных кислот и биогенез митохондрий, снижает базальный и инсулинзависимый транспорт глюкозы, уменьшает чувствительность тканей к инсулину за счет PI3-киназы/PKB и Raf-MEK1/2-ERK1/2 путей, что может привести к инсулинорезистентности;

4. Активация CB1R на бета-клетках поджелудочной железы рекрутирует киназы фокальной адгезии (FAK). Под ее действием происходит перестройка цитоскелета, экзоцитоз везикул с инсулином, запускается апоптоз бета-клеток, что способствует инфильтрации островков макрофагами и воспалению, приводящему к диабету 2 типа.

Лечение метаболических нарушений и ожирения путем снижения тонуса каннабиноидной системы.​

Для снижения активности ЭКС у пациентов с ожирением предлагаются антагонисты ЭКС и модификация образа жизни:

1. Неселективные блокаторы CB1-рецепторов;

2. Селективные блокаторы периферических CB1-рецепторов («Соединение 2p», «Соединение 10q»);

3. Аллостерические антагонисты CB1-рецепторов (гемопрессин, прегненолон, ORG27569 и PSNCBAM-1).

4. Нейтральные агонисты (AM4113, AM6545, JD5037, TM38837, NESS06SM);

5. Агонисты CB2-рецепторов (JWH-133, JWH-015);

6. Нонселективные агонисты рецепторов CB1 и CB2 (URB447);

7. Модуляторы других рецепторов (TRPV1, GPR55);

8. Ингибиторы ферментов, участвующих в синтезе эндоканнабиноидов;

9. Диета с высоким содержанием омега-3 и омега-6 жирных кислот.

Первым блокатором CB1R, одобренным клиническими испытаниями для лечения ожирения, стал римонабант (SR141716A). В Европе он продавался с 2006 года под названием Acomplia. Его часто называют антагонистом CB1R, но на самом деле он является обратным агонистом. Данные многонациональных клинических исследований римонабанта у пациентов с ожирением (Rimonabant in Obesity, RIO), а именно RIO-Lipids, RIO-Europe, RIONorth America и RIO-Diabetes, свидетельствуют об эффективности римонабанта в снижении веса и уменьшении факторов сердечно-сосудистого риска. Последнее обусловлено нормализацией уровня адипонектина, ЛПВП, триглицеридов и HbA1c у пациентов с диабетом.

Длительное лечение римонабантом восстанавливало чувствительность клеток к инсулину, нормализовало размер жировых клеток и их распределение в организме, предотвращало отложение висцерального жира и уменьшало количество подкожного жира, снижало массу тела независимо от снижения потребления пищи. Механизмы наблюдаемых эффектов пока не ясны. Одним из них может быть увеличение экспрессии гена адипонектина в висцеральном жире и концентрации адипонектина в плазме крови при лечении римонабантом. Наблюдается повышение активности рецепторов адипонектина 1 и 2 в печени. Гепатопротекторный эффект римонабанта также проявляется в виде увеличения окисления жиров в печени и уменьшения воспаления, что снижает накопление жира в печени.

Блокада рецепторов CB1, экспрессирующихся в бета-клетках панкреатических островков, стимулировала их пролиферацию и увеличивала размер клеток, уменьшала воспалительную реакцию, приводила к нормализации уровня глюкозы и восстановлению чувствительности к инсулину. Фармакологическая блокада CB1 эффективна только при гиперактивности ЭКС и гиперсекреции инсулина. Блокада рецепторов CB1 в белых адипоцитах in vitro стимулирует биогенез митохондрий через увеличение экспрессии эндотелиальной NOS, снижает синтез жирных кислот и накопление триглицеридов, а также вызывает трансдифференциацию белой и коричневой жировой ткани, характеризующуюся увеличением экспрессии белка, не связывающегося с клетками (uncoupling protein-1 (UCP-1)), альфа-коактиватора PPAR-гамма (PGC-1) и активности AMPK.

Блокада рецепторов CB1 в коричневых адипоцитах усиливает нарушение тканевого дыхания. Однако in vivo было показано, что ЭКС регулирует липогенез и липолиз в белой жировой ткани на уровне симпатической нервной системы, а не на тканевом уровне. Гипофагический эффект римонабанта, достигаемый в течение часа, зависит от активности симпатической нервной системы и исчезает при приеме бета-блокаторов. Одновременно исчезают неврологические и психиатрические побочные эффекты - страх, тревога. В 2008 году препарат Acomplia был отозван с европейских рынков, так как был связан с суицидальным поведением, депрессией, судорогами и стал причиной пяти смертей в Великобритании. Клинические исследования других антагонистов CB1-рецепторов (таранабант, суринабант, ибипинабант) были прекращены на 2-3 фазе в 2008-2012 годах.

Фокус исследований сместился в сторону периферических блокаторов CB1R, аллостерических ингибиторов, нейтральных агонистов, ингибиторов синтеза эндоканнабиноидов, стимуляторов их деградации, модуляторов других рецепторов и диетических ограничений. Ни один из возможных препаратов пока не был испытан на людях, хотя все они показали определенную эффективность на животных моделях ожирения. Диета с высоким содержанием жиров увеличивает содержание анандамида в печени мышей, в то время как аналогичная диета с высоким содержанием омега-3 жирных кислот (содержащихся в рыбьем жире) снижает содержание 2-АГ в мозге поросят. У крыс, потребляющих большое количество линолевой кислоты («западная диета»), содержание 2-АГ и анандамида в тонком кишечнике повышается. Однако в клинических исследованиях одинаковое количество калорий в рационе с низким и высоким содержанием жиров не привело к изменению концентрации эндоканнабиноидов в плазме крови. Диета, обогащенная полиненасыщенными жирными кислотами, не привела к снижению веса у пациентов с ожирением, но улучшила липидный профиль у пациентов с гиперхолестеринемией.

Развитие зависимости от синтетических психоактивных веществ является актуальной социальной проблемой в большинстве стран мира, которая в настоящее время приобрела национальное значение. Эта проблема требует глобального внимания, во-первых, из-за стремительного роста числа людей, вовлеченных в употребление психоактивных веществ, а во-вторых, из-за последствий антисоциального поведения этих людей: совершения преступлений, развития различных заболеваний, вызванных злоупотреблением психоактивными веществами.

Одним из таких психоактивных веществ является курительная травяная смесь - «спайс». Она представлена на рынке в виде трав с нанесенным на них химическим веществом и быстро завоевала популярность среди молодежи.

Классификация веществ, входящих в состав курительных смесей:​

1. Классические каннабиноиды - каннабинол, другие химические соединения, присутствующие в конопле, и структурно родственные синтетические аналоги, например, AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;

2. Неклассические каннабиноиды - циклогексилфенолы или 3-арилциклогексанолы, например, CP-55,244, CP-55,940, CP-47,497 (и гомологи C6-9);

3. Гибридные каннабиноиды - комбинации структурных особенностей классических и неклассических каннабиноидов, например, AM-4030;

4. Эйкозаноиды - эндоканнабиноиды, такие как анандамид (AEA) и их синтетические аналоги, например, метандамид (AM-356);

5. Прочие. К ним относятся другие структурные типы - диарилпиразолы (например, Rimonabant), нафтоилпирролы (например, JWH-307), нафтилметилиндены (например, JWH-176) и индазолкарбоксамиды (например, APINACA).

6. Аминоалкилиндолы, которые можно дополнительно разделить на следующие группы:

* фенилацетилиндолы (JWH-250, JWH-251);

* бензоилиндолы (правадолин, AM-694, RSC-4);

* нафтилметилиндолы (JWH-184);

* циклопропоил-идолы (UR-144, XLR-11);

* адамантоилиндолы (AB-001, AM-1248);

* индольные карбоксамиды (APICA, STS-135);

* нафтоилиндолы (например, JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);

Многие производные и аналоги вышеперечисленных классов соединений могут быть синтезированы путем присоединения галогена, алкила, алкоксила или других заместителей к одной из ароматических циклических систем.

Действие классических каннабиноидов.​

На сегодняшний день известны десятки производных тетрагидроканнабинола, которые по биологической активности значительно превосходят как D8-THC, так и D9-THC. К ним относятся JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, а также D9-THC-3-dimethylheptyl, cannabinol-3-dimethylheptyl, 1-hydroxy-cannabinol-3-dimethylheptyl, 11-COOH-cannabinol-3-dimethylheptyl. Высокое сродство к рецепторам CB1 и выраженная биологическая активность обнаружены у производных D8-THC с различными радикалами в положении 3. Все эти агенты имеют структуру тетрагидроканнабинола. Более подробно свойства HU-210 описаны ниже.

Известно, что процесс возбуждения каннабиноидного рецептора включает в себя его взаимодействие с гуанин-нуклеотид-связывающим белком (G-белком). Без такого взаимодействия невозможна последующая модуляция трансдукторных систем, участвующих в эндоканнабиноидной нейротрансмиссии (аденилатциклаза, митоген-активируемые протеинкиназы, кальциевые и калиевые каналы).

Способность каннабиноидных агонистов инициировать взаимодействие рецептора с G-белком обычно оценивается по увеличению связывания 35S-гуанозин-5'-(-тио)-трифосфата (35S-ГТФС). Было установлено, что HU-210 усиливает связывание 35S-ГТФС с человеческими CB1-рецепторами, экспрессируемыми в различных клеточных системах, значительно превосходя по этому показателю D9-тетрагидроканнабинол и другие CB1-агонисты. Так, в отношении рецепторов первого подтипа, экспрессированных в клетках HEK-239, способность HU-210 усиливать связывание 35S-GTPS превышала показатель для CP-55940 в 11-17 раз, а для WIN-55212-2 - в 79 раз. Человеческие CB1-рецепторы экспрессировали в той же клеточной системе - в клетках HEK-239. Эффект HU-210 был в 24 раза выше, чем CP-55940, и в 872 раза выше, чем WIN-55212-2. В препаратах синаптических мембран мозга мышей C57BL/6 HU-210 стимулировал связывание 35S-ГТЭС более активно по сравнению с D9-тетрагидроканнабинолом. Он превосходил D9-THC в 28 раз, CP-55940 - в 2 раза, WIN-55212-2 - в 59 раз, JWH-073 - в 12 раз. Следует отметить, что соединения CP-55940 и WIN-55212-2 характеризуются высокой биологической активностью в отношении каннабиноидных систем и широко используются в научных исследованиях как эффективные агонисты CB1-рецепторов.

Ингибирование каннабиноидами активности аденилатциклазы, стимулируемой форсколином, считается важным нейрохимическим эквивалентом их фармакологических эффектов. HU-210 по этому показателю превосходил каннабиноиды CP-55940, анандамид, WIN-55212-2 и D9-THC, что также свидетельствует о высоком биологическом потенциале препарата. Так, IC50 D9-тетрагидроканнабинола в отношении аденилатциклазы (экспрессированной в клетках CHO) составила 16,51,2 нМ, а для HU-210 - 0,1970,012 нМ.

Как следует из вышесказанного, классические каннабиноиды списка 1 HU-210 обладают выраженным сродством к CB1-рецепторам, превосходя по этому показателю D9-THC. Это говорит о том, что рассматриваемое психоактивное вещество обладает выраженной биологической активностью и значительным аддиктивным потенциалом, поскольку для каннабиноидных агонистов, как и для агонистов других рецепторов, наблюдается прямая зависимость между сродством к рецепторам и выраженностью биологических эффектов. В экспериментах на мышах HU-210 превосходил D9-тетрагидроканнабинол по способности ингибировать СДА в 2900 раз, по гипотермическому действию - в 900 раз, по антиноцицептивной активности - в 240 раз.

Высокий аддиктивный потенциал HU-210 был выявлен в первые годы после его синтеза. В тесте на дискриминацию на самцах крыс Sprague-Dowley и голубях аддиктивная активность HU-210 превышала аналогичный показатель для D9-THC в 66 и 80 раз соответственно. В исследованиях с использованием метода обучения различению (дискриминации) веществ аддиктивный потенциал HU-210 был во много раз выше, чем у высокоаффинных CB1-агонистов CP-55940 и BAY 38-7271, и в десять раз выше, чем у D9-тетрагидроканнабинола.

Действие неклассических каннабиноидов.​

В истории изучения свойств CP-47497 можно выделить два этапа. Первоначально была установлена высокая биологическая эффективность этого препарата, в том числе выраженный потенциал привыкания. Считается, что фармакологическая активность препарата примерно в 10 раз выше, чем у D9-тетрагидроканнабинола. В дальнейшем, по мере появления новых лигандов CB1- и CB2-рецепторов, стали появляться сведения о высоком сродстве каннабиноидных рецепторов первого подтипа к CP-47497 и его гомологам. Как показано, наибольшее сродство было обнаружено у CP-47497 и CP-47497-C8.

В исследовании впервые оценивались поведенческие эквиваленты при воздействии CP-47497. Антиноцицептивный потенциал препарата у грызунов (использовались методы сдавливания основания хвоста, тест «щелчок хвостом» и т.д.) был сопоставим с морфином и превосходил D9-тетрагидроканнабинол в несколько раз. Препарат CP-47497 оказался гораздо более эффективным при тестировании торможения спонтанной двигательной активности у грызунов, ослабления судорожной активности (электросудорожный шок), гипотермического действия и индукции атаксии у собак по сравнению с D9-THC. Аддиктивный потенциал (по результатам метода дискриминации на крысах) также значительно превышал показатель D9-тетрагидроканнабинола.

CP-55940, гомолог, имеющий в положении 4 циклогексанового кольца н-бутанол вместо пропанола, проявляет высокую биологическую активность. Сродство этого соединения во много раз превышает соответствующий показатель для CP-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 нМ), а анальгетическая активность (оцениваемая по тесту сжимания на мышах) была более чем в 4 раза выше по сравнению с аналогичным эффектом CP-47497. Антиноцицептивный эффект другого гомолога, имеющего пропилциклогексан в положении 4, более чем в 6 раз превышал таковой CP-47497, а Ki составлял 1,30 ± 0,57 нМ. При изменении структуры молекулы CP-55940 с заменой циклогексанового кольца на циклогептановое увеличилось сродство к рецепторам CB1 (Ki = 0,17 ± 0,04 нМ) и анальгетическая активность (в 16 раз).

Аминоалкилиндолы, индолилнафтилметаны, индены, пирролы и другие каннабиноиды.​

Первый синтез родоначальника аминоалкилиндолов WIN-55212-2 был осуществлен в 1991 году. Тогда была установлена высокая биологическая активность WIN-55212-2 (в радиолигандных исследованиях и в экспериментах на изолированных органах), а также продемонстрирован его аддиктивный потенциал (метод обучения дискриминации). WIN-55212-2 нашел широкое применение в качестве фармакологического зонда каннабиноидных рецепторов. Он также успешно используется в качестве радиолиганда (3H-WIN-55212-2).

Агонистическая активность аминоалкилиндолов может быть оценена по увеличению специфического связывания 35S-Gtp с мембранами мозга грызунов. Было показано, что JWH-073 увеличивает связывание аналога GTP с синаптическими мембранами мозга мыши на 59 % от базального уровня, при EC50 = 34 нМ. Для D9-THC соответствующие значения составили 40% и 81 нМ, соответственно. Агонистическая эффективность других агентов была значительно выше: для HU- 210 максимальный прирост составил 110% при ЕС50 = 2,9 нМ; те же показатели для CP-55940 - 120% и 6,1 нМ; для CP-55244 - 120% и 0,12 нМ. При использовании в качестве биологического материала мембран мозжечка мыши активность связывания JWH-073 с 35S-GTPgS была ниже: максимальное увеличение достигало 53%, ЕС50 = 490 нМ. Соответствующие значения для CP-55940 составили 134 % и 20 нМ; для D9-THC - 54 % и 260 нМ.

Влияние «новых каннабиноидных» групп на активность аденилатциклазы можно продемонстрировать на примере JWH-018. В исследовании влияние каннабиноидов на способность ингибировать активность аденилатциклазы, стимулированную форсколином (значения в нМ; человеческие CB1-рецепторы и аденилатциклаза коэкспрессируются в клетках CHO), было следующим: CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.

Среди веществ рассматриваемых групп есть агенты с высоким сродством к каннабиноидным рецепторам. Так, соединение JWH-048 в 4 раза превосходило D9-THK по сродству к CB1-рецепторам, а по способности изменять вегетативные и поведенческие показатели (ингибирование СДА, антиноцицептивный эффект, гипотермический эффект) не уступало алкалоиду конопли. Высокое сродство к CB1-рецепторам было обнаружено также у JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 и JWH-262. Их константы ингибирования специфического связывания CB1-лиганда 3H-CP-55940 с синаптическими мембранами мозга грызунов составили 6,6 ± 0,7 нМ; 26 ± 2 нМ; 1. 3 ± 0,1 нМ; 0,65 ± 0,03 нМ; 0,46 ± 0,03 нМ; 33,0 ± 0,9 нМ; 1,5 ± 0,2 нМ; 8,4 ± 1,8 нМ; 14 ± 1 нМ; 42 ± 9 нМ; 4,6 ± 0,6 нМ и 28 ± 3 нМ, соответственно.

Аналогичный показатель для D9-тетрагидроканнабинола составил 41 ± 2 нМ. Аминоалкилиндол JWH-398 (1-пентил-3-(4-хлор-1-нафтол)индол был выделен из курительных смесей. Сродство к рецепторам CB1 у этого вещества высокое (Ki = 2,3 нМ).

1-пентил-3-фенилацетилиндолы (не содержат нафталинового радикала) превосходили по сродству к CB1-рецепторам D9-тетрагидроканнабинол: JWH-203-5,1 раза; JWH - 204-3,2 раза; JWH - 249-4,9 раза; JWH - 250-3,7 раза; JWH - 251-1,4 раза; JWH - 252-1,8 раза; JWH - 302-2,4 раза; JWH - 305-2,7 раза; JWH - 306-1,6 раза; JWH - 311-1,8 раза.

BAY 38-7271, соединение, синтезированное в лаборатории немецкой компании Bayer AG, обладает высоким сродством к рецепторам первого подтипа. Значения константы диссоциации 3H-BAY 38-7271 в радиолигандных экспериментах с синаптическими мембранами мозга крысы и человека, а также с клонированными человеческими CB1-рецепторами, варьировали в пределах 1,84-2,91 нМ. В параллельной серии экспериментов аналогичные значения были получены для общепризнанного лиганда 3H-CP-55940. BAY 38-7271 по агонистической эффективности (оцениваемой по степени увеличения связывания 35S-Gtp с синаптическими мембранами коры головного мозга человека и всего мозга крысы) многократно превосходил D9-тетрагидроканнабинол. Биологическая активность BAY 38-7271 (способность вызывать гипотермию у крыс после внутрибрюшинного или внутривенного введения) определена как более низкая по сравнению с аналогичным показателем для HU-210, однако она была сопоставима с таковой для CP-55940 и WIN-55212-2. В аналогичных экспериментальных условиях он значительно уступал по гипотермической активности BAY 38-7271. Аддиктивный потенциал BAY 38-7271 оценивали на крысах методом различения (дискриминации) веществ, он был ниже по сравнению с аналогичными показателями для HU-210 и CP-55940, но в десять раз превышал соответствующий параметр для D9-тетрагидроканнабинола. Все перечисленные поведенческие эквиваленты каннабиноидов предотвращались антагонистами CB1-рецепторов римонабантом (SR-141716A). Это указывает на то, что эффект привыкания реализуется через рецепторы первого подтипа.

Клинические аспекты влияния на организм.​

Рецепторы CB1 относятся к семейству рецепторов, связанных с G-белками, и широко распространены в областях мозга, функции которых связаны с контролем двигательной активности, когнитивных функций, эмоциональных реакций, мотивированного поведения и гомеостаза. В отношении психоактивного эффекта наиболее важными являются лиганды каннабиноидных рецепторов первого подтипа. Их активация представлена эйфорией, седацией, снижением спонтанной двигательной активности (СДА), антиноцицептивным эффектом, гипотермией, каталепсией. Сочетание этих поведенческих и физиологических эквивалентов лежит в основе аддиктивного потенциала каннабиноидов. Если говорить о влиянии на психическое состояние человека, то к этому списку можно добавить и галлюциногенный эффект.

Рецепторы CB2 расположены преимущественно в иммунных клетках, как внутри, так и вне центральной нервной системы. Функционирование этих рецепторов включает в себя модуляцию выброса цитокинов и миграции иммунных клеток. В мозге рецепторы CB2 присутствуют в микроглии, кровеносных сосудах и некоторых нейронах.

Психоактивные вещества, входящие в состав «спайсов», оказывают сильное воздействие на большинство систем организма. Наиболее выражено поражение головного мозга. Курение состава приводит к резкому спазму сосудов головного мозга - это происходит рефлекторно, чтобы уменьшить попадание токсичных веществ в ткани мозга. Сужение сосудов приводит к гипоксии, снижению жизнеспособности клеток мозга и их гибели.

Также курительные смеси оказывают большое влияние на центральную нервную систему. Воздействие компонентов дыма на центральную нервную систему вызывает привыкание к курительным «спайсам». В результате могут проявиться различные реакции: состояние эйфории, неспровоцированные истерики или взрывы смеха, нарушения координации и ориентации, зрительные и слуховые галлюцинации, абсолютная потеря способности контролировать свое поведение. Все эти реакции центральной нервной системы уже при своем проявлении угрожают жизни человека. Известно огромное количество случаев, когда люди, находясь под воздействием препаратов, состоящих из этих смесей, прыгали с последнего этажа высотного здания или плавали в ледяной воде.

При регулярном курении «спайсов» возникают необратимые нарушения в работе центральной нервной системы. Могут наблюдаться стойкие нарушения внимания, ослабление памяти и снижение интеллекта, склонность к депрессии и суициду. Помимо всего прочего, у курильщиков «спайсов» очень высок риск стать инвалидами из-за тяжелых поражений центральной нервной системы.

При наличии в дыме токсичных веществ могут возникнуть токсические реакции - тошнота и рвота, учащенное сердцебиение и повышение артериального давления, спазмы и судороги, обморок и кома. Сложность устранения последствий курения спайсовых смесей заключается в том, что во многих случаях наркотические соединения не обнаруживаются в крови пациентов при проведении анализов, что значительно затрудняет постановку диагноза и назначение соответствующего лечения. Систематическое употребление таких курительных смесей провоцирует физическую и психическую адаптацию. В результате абстинентный синдром вызывает такие симптомы, как ломота в теле, тошнота, лихорадка. Курение смеси также приводит к расстройству психики. Под угрозой оказываются память, умственная активность и внимание. Согласно другим клиническим наблюдениям, длительное употребление «спайсов» негативно влияет на печень, половую и сердечно-сосудистую системы. Курение «спайсов» также влияет на эрекцию, замедляет подвижность сперматозоидов и нарушает менструальный цикл у женщин. Длительное употребление синтетических каннабиноидов в составе курительных смесей может спровоцировать развитие онкологических заболеваний и психических расстройств.

Сильно страдает и печень. Ее клетки подвергаются разрушительному воздействию токсичных компонентов спайса, особенно опасному в случае передозировки, что случается не так уж редко. Часть вредных веществ нейтрализуется клетками печени, при этом большое количество клеток погибает, а остальные вещества разносятся в крови по всему организму. Влияние на выделительную систему в значительной степени отражается в поражении почек. Когда остатки токсических веществ выводятся с мочой, паренхима почки повреждается, образуется склероз (замещение соединительной тканью). Активные вещества курительных смесей попадают в организм через легкие вместе с дымом при его вдыхании. Большая часть веществ проходит через стенки легочных капилляров, практически беспрепятственно попадает в кровь и разносится по всему организму.

Так, при мониторинге состава курительных смесей было замечено, что все виды синтетических каннабитоидов по-разному воздействуют на рецепторы организма, поэтому невозможно сказать, когда наступает передозировка. Психоактивные вещества, входящие в состав «спайсов», воздействуют на каннабиноидные рецепторы - CB1 и CB2, относящиеся к эндоканнабиноидной сигнальной системе. Причем, в зависимости от состава смеси, эффект бывает разным. Например, соединение O2-пропан-9β-окси-11-норгексагидроканнабинол, имеющее высокое сродство к каннабиноидным рецепторам первого подтипа и обладающее агонистической активностью в опытах in vitro, оказалось минимально активным в экспериментах на мышах (оценка седативного, антиноцицептивного, каталептогенного и гипотермического эффектов). Каннабиноид 3-(1', 1'-диметилэтил)-D8-THC относится к высокоаффинным лигандам CB1-рецепторов (по аффинности он превосходит D9-THC в 3 раза), но биологической активностью не обладает. При регулярном употреблении «спайсов» страдает весь организм. Нарушаются функции печени, угнетаются функции центральной нервной системы, страдают органы выделительной и дыхательной систем.

Обзор неприятного и даже опасного состояния, которое недавно (в масштабах медицины) было выделено в отдельный диагноз и может коснуться каждого, кто регулярно употребляет каннабис.

Синдром каннабиноидной гиперемезии (КГГ) был впервые описан в 2004 году и связан с циклической тошнотой и рвотой с болями в животе у регулярных потребителей каннабиса.

Синдром CHS не очень хорошо известен. Врач отделения неотложной помощи в 2018 году отметил, что в течение 5 лет до этого состояние не попадало на их «радар», хотя сейчас его диагностируют все чаще. Многие люди удивлены тем, что каннабис может вызывать симптомы тошноты и рвоты, учитывая тот факт, что каннабис используется для предотвращения тошноты и рвоты. В качестве общего названия этого состояния было использовано портманто «скроминг» (крик + рвота).

Симптомы и диагностика.​

Несвоевременная диагностика продлевает страдания и является причиной многочисленных госпитализаций и ненужных дорогостоящих исследований, таких как лучевая диагностика, эндоскопия и даже эксплоративная лапароскопия. ХСН может предвещать серьезные осложнения, такие как острая почечная недостаточность, электролитные нарушения, ожоги кожи или кишечная псевдообструкция. Сообщалось также о смертельных случаях, вызванных ХСН, вероятно, связанных с электролитными нарушениями и обезвоживанием. Помимо состояния здоровья, ХВС и последующее использование горячей воды ассоциируются с высокими счетами за воду и ее нерациональным использованием.

Диагноз ставится на основании анамнеза. Систематический обзор Sorensen et al. определил основные характеристики пациентов с ХГВ:

- Сильная тошнота и рвота, повторяющаяся циклически в течение нескольких месяцев (100%)

- Боль в животе (85,1%)

- По крайней мере еженедельное употребление каннабиса (97,4%)

- История регулярного употребления каннабиса в течение >1 года (74,8%)

- Устранение симптомов после прекращения употребления каннабиса (96,8%)

- Навязчивый горячий душ или ванна с облегчением симптомов (92,3%)

- Возраст <50 лет на момент обследования (100%).

Фазы.​

CHS состоит из трех фаз:

1. Продромальная фаза включает в себя тошноту ранним утром, страх рвоты, анорексию и боли в животе, которые продолжаются в течение нескольких дней. Многие люди увеличивают потребление каннабиса во время

в этой фазе, ошибочно полагая, что это облегчит тошноту и другие симптомы.

симптомы.

2. Гиперемическая фаза характеризуется циклическими приступами неконтролируемой тошноты и рвоты, а также усилением болей в животе и желанием принять горячую ванну, чтобы облегчить симптомы. Такая циклическая рвота может повторяться каждые несколько недель или месяцев.

3. В фазе выздоровления симптомы рассасываются. Эта фаза, которая наступает, когда пациент воздерживается от употребления каннабиса, характеризуется возвращением к нормальному питанию и принятию ванны, а также

отсутствие тошноты, рвоты и болей в животе. Даже при воздержании симптомы ХСН могут исчезнуть через 7-10 дней.

Повторное введение каннабиса обычно приводит к немедленному возобновлению симптомов.

Механизмы.​

Были предложены различные механизмы, объясняющие, как у некоторых людей установленные противорвотные свойства каннабиса преодолеваются и развивается ХСН. Идентифицировано около нескольких сотен каннабиноидов, и каждый из них потенциальнои по-разному влияет на механизмы развития заболевания. Одна из гипотез предполагает, что стимуляция энтеральных каннабиноидных рецепторов 1 (CB1) подавляет моторику желудка и кишечника, что, возможно, вызывает рвоту, связанную с ХСН.

Другая гипотеза связана со стимуляцией сосудистых рецепторов CB1, вызывающих вазодилятацию в бассейне. Как это бывает при поздних стадиях цирроза, брыжеечный застой может способствовать появлению симптомов. Воздействие горячей воды перераспределяет приток крови к коже, что может объяснить облегчение симптомов. На основании наблюдений и исследований на животных было также высказано предположение, что каннабис нарушает гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, влияя на гомеостаз пищеварения и терморегуляцию, что сходно с синдромом циклической рвоты.

Наконец, была выдвинута гипотеза о том, что генетические изменения в печеночных ферментах, трансформирующих наркотики, приводящие к избыточному уровню проэметических метаболитов каннабиса, могут объяснить различия в клинических проявлениях у потребителей каннабиса. В публикациях часто не указывается вид каннабиса. Однако одно обсервационное исследование, включавшее 2567 пациентов, обратившихся в академическое отделение неотложной помощи с заболеваниями, связанными с каннабисом, показало, что ХСН чаще встречается у людей, подвергшихся воздействию вдыхаемого каннабиса.

Эпидемиология.​

Данные ретроспективного исследования, проведенного в США и включавшего 1571 пациента, показали, что ХСН страдают до 6% пациентов, обращающихся в отделения неотложной помощи по поводу повторяющейся рвоты. Более того, среди тех, кто регулярно курит каннабис, примерно треть из них сообщает о горячем душе или ванне как о средстве облегчения тошноты и/или рвоты. Если экстраполировать эти результаты на население США, то можно предположить, что ежегодно от ХСН страдают 2,1-3,3 миллиона человек. В Колорадо, где каннабис был легализован в 2009 году, число обращений в отделения неотложной помощи по поводу циклической рвоты после легализации увеличилось вдвое. По оценкам, в 2013 году потребителями каннабиса в мире были 182 миллиона человек, а в 2016 году их число увеличится до 192 миллионов.

Таким образом, ХСН может быть важным диагнозом, который следует учитывать при обращении пациента с повторяющейся рвотой.

Как снять симптомы?​

Единственным долгосрочным эффективным методом лечения является отказ от каннабиса, при этом полное и стойкое устранение симптомов происходит в течение первых двух недель после отказа от каннабиса.

Погружение в горячую ванну или душ снимает симптомы за несколько минут, причем облегчение наступает при более высокой температуре воды. Некоторые пациенты сообщают, что проводят в ванне более половины дня и даже просыпаются после сна, чтобы принять душ. Эффективность принятия ванны плохо изучена. Однако, поскольку рецепторы CB1 расположены вблизи терморегуляторного центра в гипоталамусе, была выдвинута гипотеза, что они играют роль в вазодилатации кишечника и регуляции температуры тела.

Капсаицин также был описан как недорогой, легкодоступный и безопасный метод лечения ХСН с достаточной эффективностью. Предполагается, что капсаицин активирует рецептор TRPV1, связанный с G-белком, который взаимодействует с эндоканнабиноидной системой.

Предлагаемая схема заключается в местном нанесении крема с капсаицином в концентрации 0,075% на живот или тыльную сторону рук пациента 3 раза в день, при этом следует избегать чувствительных зон - лица, глаз, сосков и промежности.

При нанесении крема аппликатор должен надеть нитриловые перчатки и вымыть руки после нанесения. Пациент может испытывать первоначальный дискомфорт, а побочные эффекты могут включать местное жжение, зуд, покраснение и отек, особенно при использовании больших доз. При чрезмерном раздражении промывание кожи с мылом или спиртом эффективнее удаляет капсаицин, чем обычная вода. Во многих больницах этот препарат входит в перечень лекарственных средств, и его можно найти в автоматах в отделении неотложной помощи или получить в стационарной аптеке.

Были предприняты попытки симптоматического лечения, но пациенты плохо реагируют на многие распространенные противорвотные препараты, такие как прометазин, метоклопрамид и ондансетрон, а также на нетипичные средства, такие как бензодиазепины и оланзапин.

Антидофаминергические антипсихотики, такие как галоперидол и дроперидол, оказались умеренно успешными в борьбе с симптомами во время гиперемической фазы. Недавний ретроспективный обзор показал, что у пациентов с ХСН, получавших дроперидол, продолжительность пребывания в стационаре была меньше в два раза по сравнению с пациентами, получавшими традиционную терапию. Было показано, что дельта-9-тетрагидроканнабинол увеличивает синтез дофамина, его оборот, отток и клеточное возбуждение, что может объяснить механизм успеха этого класса лекарств. Типичная дозировка галоперидола составляет 5 мг внутривенно или внутримышечно, а дроперидола - от 0,625 мг до 2,5 мг внутривенно. Потенциальным неблагоприятным лекарственным эффектом является удлинение интервала QT, о котором сообщалось при применении обоих препаратов. Риск удлинения интервала QT обычно возникает при внутривенном введении и при количестве, превышающем рекомендуемую дозу. Эти фармакологические методы могут быть полезны на этапе облегчения желудочно-кишечных симптомов и боли, но они не предназначены для длительного лечения, поскольку сами по себе предвещают серьезные побочные эффекты.

Другие методы лечения могут включать ингибиторы протонной помпы для лечения гастрита и реанимацию для коррекции баланса жидкости и электролитов, чтобы предотвратить повреждение конечных органов или аритмию, соответственно.

Наконец, большинство авторов рекомендуют избегать опиоидов для обезболивания, которые могут усугубить тошноту.

Физико-химические свойства Метокситамина [1].

Молекулярная формула C15H21NO2

CAS номер 1239943-76-0

Молекулярная масса 247,33

Температура плавления 389℃

Плотность 1,076 г/см3

Гидрохлорид MXE растворим в этаноле до 10 мг/мл при 25°C


Свободное основание 2-(3-метоксифенил)-2-(этиламино)-циклогексанона реагирует с HCl по схеме.


Схема реакции свободного основания MXE с HCl.

Общая информация о метокситамине в рекреационном использовании и фармакологии.​

Метоксетамин (MXE) - новый рекреационный препарат, относящийся к классу диссоциативных наркотиков и обладающий анестезирующими свойствами [2]. По своей структуре он схож с кетамином и фенциклидином. На улицах MXE известен под несколькими названиями, такими как "Special M", "Mexxy", "MXE", "Kmax", "M-ket" и "легальный кетамин" [3]. Его можно принимать перорально, нюхать, ректально или путем внутримышечной инъекции. Типичная рекреационная доза составляет от 20 до 100 мг, хотя в случаях интоксикации отмечались дозы до 500 мг.

Действие MXE начинается через 10-20 минут и длится 2-3 часа. Некоторые потребители отмечают отсроченный эффект, что может заставить их проглотить еще одну дозу, что повышает риск случайной передозировки. К положительным эффектам MXE относятся эйфория, чувство спокойствия и безмятежности. К нейтральным эффектам относятся искажение или потеря сенсорного восприятия, а к негативным - сильная диссоциация, деперсонализация, потеря сознания, тошнота и рвота. Сообщалось, что MXE синергирует с псилоцибином, ЛСД, ДМТ, мескалином, кетамином и N2O, но он опасен при смешивании с алкоголем, бензодиазепинами, опиоидами, депрессантами, BDO, GBL, GHB, MDMA и амфетамином. Смертельной смесью является 100 мг MXE с 400 мг MDAI внутривенно [4].

Считается, что более длительное действие MXE по сравнению с кетамином обусловлено наличием этильной группы в азоте. Считается, что механизм действия MXE схож с механизмом действия кетамина, который действует через антагонизм N-этил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов и ингибирование обратного захвата дофамина. Кетамин, фенциклидин (PCP) и аналоги этих веществ в первую очередь действуют на NMDA-рецепторы как блокаторы открытого канала и относятся к диссоциативным анестетикам. Они также взаимодействуют с другими рецепторами, такими как агонисты D2-рецепторов дофамина, 5-HT2-рецепторы, опиоидные рецепторы m и k, s-рецепторы и мускариновые холинергические рецепторы [4]. Хроническое лечение кетамином было связано с серьезными симптоматическими проблемами мочевыводящих путей, но считается, что MXE не вызывает таких побочных эффектов, что используется как преимущество при маркетинге препарата [5].

Синтез MXE.​

MXE - это арилциклогексиламин и производное этициклидина (PCE).

Структурные аналоги MXE.


Его можно рассматривать как β-кетопроизводное 3-метоксиэтициклидина (3-MeO-PCE) или N-этиловый гомолог метоксиметамина (MXM) и метоксопропамина (MXPr). MXE и родственные арилциклогексиламины могут быть синтезированы путем реакции циклопентила Гриньяра с 3-метоксибензонитрилом с образованием 3-метоксифенилциклопентилкетона.

Схема синтеза MXE.

Затем альфа-бромкетон превращается в основание Шиффа с помощью этиламина, который нагревается с образованием метоксикетона [7].

Заключение.​

Метоксетамин - новый класс рекреационных диссоциативных наркотиков. Впервые MXE был описан в Интернете в мае 2010 года. Стоимость составляет 145-195 евро за 10 граммов.

Общая информация о синтетическом каннабиноиде SGT-263 [1].​

Другими синонимами SGT-263 являются:

5F-CUMYL-P7AICA; 5-Fluoro cumyl-p7aica; V3J3TQ3UPP; 2171492-36-5; CUMYL-5F-P7AICA;

Название SGT-263 по ИЮПАК:

1-(5-фторпентил)-N-(2-фенилпропан-2-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоксамид

CAS номер 2171492-36-5

Аналогами SGT-263 являются CUMYL-PINACA, 5F-CUMYL-PINACA, CUMYL-4CN-BINACA и CUMYL-4CN-B7AICA

Физико-химические свойства SGT-263 [1].​

Молекулярная формула C22H26FN3O

Молекулярная масса 367,5

Плотность 1,1±0,1 г/см3 [2]

Температура кипения 588,1±50,0 °C при 760 мм рт. ст.

Температура вспышки 309,5±30,1 °C [2]

Показатель преломления 1,574 [2]

Структурная формула, представленная на рисунке.

Структура SGT-263.




Порошок SGT-263.

Общие сведения о SGT-263 в рекреационном использовании и фармакологии [3-10].​

Синтетические каннабиноиды - это класс новых психоактивных веществ, которые действуют как агонисты каннабиноидных рецепторов. Одним из таких синтетических каннабиноидов является SGT-263, который, как известно, потенциально взаимодействует с CB-рецепторами. Эти соединения оказывают свое действие в первую очередь через каннабиноидные (CB) рецепторы, причем каннабиноидные рецепторы типа 1 (CB1) в основном отвечают за психоактивные эффекты. Появление 5F-CUMYL-P7AICA впервые было зафиксировано Европейским центром мониторинга наркотиков и наркозависимости в 2015 году, а впоследствии о нем сообщалось Управлению ООН по наркотикам и преступности в период с 2018 по 2020 год [3, 4]. В феврале 2017 года был проведен анализ 14 индивидуальных упаковок одиннадцати "спайсоподобных" продуктов из немецкоязычных интернет-магазинов, в которых были обнаружены три различных синтетических каннабиноида, включая 5F-Cumyl-P7AICA и Cumyl-PeGACLONE. Хотя эти соединения часто трудно обнаружить в биологических матрицах, таких как моча, из-за их обширного метаболизма, к интерпретации результатов токсикологического анализа следует подходить с осторожностью, поскольку обнаружение некоторых метаболитов может не обязательно указывать на потребление конкретного родительского соединения. Некоторые этапы биотрансформации, такие как потеря хвоста или связанной группы, могут приводить к образованию метаболитов, идентичных в разных синтетических каннабиноидах. Кроме того, при курении могут возникать пиролитические артефакты, которые не могут быть получены в анализах на HLM или гепатоцитах человека [3].

Уличные названия и примерная дозировка.​

Новые психоактивные соединения, известные как синтетические каннабиноиды, продаются как так называемые "легальные наркотики", в основном через интернет-магазины, в виде травяных курительных смесей, порошков или электронных жидкостей [5]. Среди них 5F-кумил-P7AICA часто присутствует в "спайсоподобных" продуктах с содержанием 109-153 мг/г и в среднем 131 мг/г [6]. Хотя эти продукты продаются как благовония на растительной основе, якобы служащие для ароматизации помещений, они хорошо известны по своему назначению - их курят как сигареты, чтобы получить эффект, подобный каннабису.

Последствия употребления каннабиноидов.​

Испытания на животных показали, что синтетические каннабиноиды и 5F-Cumyl-P7AICA снижают локомоторную активность крыс, а более высокие дозы могут привести к пилоэрекции, экзофтальму и судорогам [7]. В одном случае три таможенных инспектора подверглись воздействию липкого вещества (кумил-PINACA, аналог SGT-24 5F-Cumyl-P7AICA) голыми кончиками пальцев из-за повреждения упаковки и отсутствия защитных перчаток. Несмотря на мытье рук водой, признаки интоксикации синтетическими каннабиноидами начали проявляться спустя полчаса. К моменту поступления в отделение неотложной помощи через шесть часов они были сонливы, вялы и растеряны, проявляя такие симптомы, как мидриаз, затуманенное зрение, атаксия, слабость, онемение, тахикардия и ортостатическая гипотензия. Через два дня после воздействия вещества они сообщили об амнезии и замедленном восприятии времени, но в целом чувствовали себя лучше. Оказалось, что вещество, о котором идет речь, на 98 % чистое, и его намеревались разбавить и продать наркодилеру [8]. Изображения флаконов и структуры кумил-пинака приведены на рисунке.

Структура и фотография флаконов с кумил-PINACA аналогом 5F-кумил-P7AICA [8].

Формы и внешний вид веществ.​

В чистом виде синтетические каннабиноиды обычно представляют собой порошки или масла, которые распыляются на травяные смеси и упаковываются в пакетики с металлической фольгой. Эти травяные смеси, содержащие синтетические каннабиноиды, обычно курят, хотя в редких случаях их употребляют в виде настоя. Примеры таких травяных смесей показаны на рисунке [9]. Цена SGT-263 составляет 125 долларов за 10 граммов в виде слабо-желтоватого порошка.

Одна из причин, по которой спайс может быть сильнее марихуаны, заключается в том, что химические компоненты сильнее связываются с каннабиноидными рецепторами в мозге, а также могут взаимодействовать с другими рецепторами в мозге, на которые марихуана не действует. Симптомы могут варьироваться и могут проходить спонтанно без вмешательства, включая легкие или умеренные симптомы, похожие на интоксикацию, тошноту, рвоту, слабость, тахикардию, гипертонию и возбуждение. Однако в некоторых новостях сообщалось о состоянии "возбужденного бреда", который включает в себя сильное возбуждение, срывание одежды и обильное потоотделение. Тяжелые симптомы включают значительные сердечные аритмии, инфаркт миокарда, психоз, угнетение дыхания, вялый паралич, гипертермию, рабдомиолиз, судороги, кому и даже смерть. При лечении интоксикации, как правило, в первую очередь уделяется внимание дыхательным путям, дыханию, кровообращению и проблемам, угрожающим жизни, затем следует поддерживающая терапия. Может потребоваться жидкостная реанимация и коррекция электролитов. Бензодиазепины обычно являются препаратами первой линии для лечения тревоги/ажитации, также может потребоваться физическое сдерживание. Однако следует соблюдать осторожность с антипсихотиками и другими препаратами, которые могут снижать судорожный порог, поскольку есть сообщения о том, что синтетические каннабиноиды вызывают судороги. При длительном употреблении существует риск возникновения или рецидива психоза и когнитивных нарушений, включая снижение концентрации внимания и памяти. Потенциал абстиненции также может быть непредсказуемым. В одном из отчетов из Германии описывается случай, когда ежедневный пользователь "Спайс Голд" в течение восьми месяцев испытывал тягу к наркотикам, потливость, гипертонию, головную боль, беспокойство и ночные кошмары. Считается, что 5F-Cumyl-P7AICA (SGT-263) менее силен, чем MMB-Chminaca или SGT-78 и еще 13 синтетических каннабиноидов.


Различные каннабиноиды.

Синтез 1-(5-фторпентил)-N-(2-фенилпропан-2-ил)пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоксамида.​

Синтез 5F-кумил-P7AICA, начиная с 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбоновой кислоты. Подробный синтез приведен в [11]. Общая схема синтеза SGT-263 представлена ниже.

Общая схема синтеза SGT-263.

Заключение.​

Синтетические каннабиноиды и SGT-263 - одни из самых распространенных видов новых психоактивных веществ. Однако научный отчет с подробным описанием фармакологических свойств этих соединений до сих пор не опубликован. Было показано, что SGT-263 и его аналоги подвергаются обширному метаболизму, причем некоторые из метаболических превращений приводят к образованию структурно идентичных метаболитов. Поэтому эти метаболиты не следует использовать в качестве маркера приема конкретного родительского соединения. Известны случаи летальных исходов, связанных с употреблением SGT-263, а также других синтетических каннабиноидов. Сообщается о нескольких случаях смерти, связанных с употреблением SGT-263 или смесей, содержащих этот каннабиноид. Однако следует отметить, что официальной информации о летальных исходах от SGT-263 мало, поскольку этот каннабиноид относительно новый и его исследования находятся на ранних стадиях.

Аннотация.​

В этой статье представлен полный обзор каннабиноида HU-210, охватывающий его физико-химические свойства, фармакологию, эффект от применения, уличные названия, цены, примерную дозировку и метод синтеза.

Общая информация о синтетическом каннабиноиде HU-210 [1].​

Другими синонимами HU-210 являются:

CHEMBL307696; HU210; (-)-HU-210; (6aR)-trans-3-(1,1-Dimethylheptyl)-6a,7,10,10a-tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-methanol; 6H-ДИБЕНЗО(B,D)ПИРАН-9-МЕТАНОЛ, 3-(1,1-ДИМЕТИЛГЕПТИЛ)-6A,7,10,10A-ТЕТРАГИДРО-1-ГИДРОКСИ-6,6-ДИМЕТИЛ-, (6AR,10AR)-.

Название HU-210 по ИЮПАК:

(6aR,10aR)-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-3-(2-methyloctan-2-yl)-6a,7,10,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol

CAS номер 112830-95-2

Удаленные или замененные регистрационные номера CAS 182205-63-6

Аналоги HU-210: HU 211, 239, 243, 308, 320, 331, 336, 345; (6aR-транс)-изомер; дексанабинол; дронабинол; сингексил; WIN 55,212-2; JWH-133; дельта-8-тетрагидроканнабинол (Delta-8-THC); 6,6,9-триметил-3-пентил-6a,7,8,10a-тетрагидробензо[c]хромен-1-ол и другие.

Физико-химические свойства HU-210 [1].​

Молекулярная формула C25H38O3

Молекулярная масса 386,57 [2]

Температура плавления -98 °C

Температура кипения 68-73 °C

Температура воспламенения 455 °C

Воспламеняемость (твердая, газообразная) Сильно воспламеняется

Растворим до 100 мМ в этаноле и до 100 мМ в ДМСО [3]

РАСТВОРИМОСТЬ Метанол 15 мг/мл; ДМФ 50 мг/мл; ДМСО 50 мг/мл; Этанол 50 мг/мл; PBS (pH 7.2) 2 мг/мл

Структурная формула представлена на рисунке

Структура HU-210.



Порошок HU-210.



HU-210 является энантиомером HU-211.

Общая информация о HU-210 в рекреационном использовании и фармакологии [1,4].​

Используемая фармакология.
HU-210 является полным агонистом CB1R/CB2R и используется для профилактики и лечения сердечных аритмий. Он влияет на различные аспекты потенциала действия, включая фазу поляризации-реполяризации, возбудимость или рефрактерность, проведение импульса и реактивность мембраны в сердечных волокнах. Существуют четыре основные группы антиаритмических средств, основанные на механизме их действия: блокада натриевых каналов, бета-адренергическая блокада, удлинение реполяризации или блокада кальциевых каналов [1]. HU-210 также используется для предотвращения тошноты и рвоты.

Антагонисты возбуждающих аминокислот - это препараты, которые связываются с рецепторами возбуждающих аминокислот, но не активируют их, блокируя действие агонистов. HU-210 - мощный анальгетик с эффектами, аналогичными натуральному ТГК. Он также является нейропротектором, предотвращающим повреждение головного или спинного мозга в результате ишемии, инсульта, судорог или травмы. Некоторые нейропротекторы необходимо принимать до события, другие могут действовать некоторое время после. Они действуют по различным механизмам, часто сводя к минимуму повреждения, вызванные эндогенными возбуждающими аминокислотами.

Каннабиноиды и их производные представляют большой интерес в связи с их потенциальным психоактивным действием для лечения психических расстройств и симптомов. Однако их клиническое применение ограничено различными побочными эффектами, включая нарушение координации, тревожность, нарушение способности к обучению и памяти. Особенно сильно каннабиноиды влияют на обучение, зависящее от дорсального стриатума. Обучение с подкреплением - одна из наиболее важных форм обучения, опосредованного дорсальным стриатумом, характеризующаяся начальной фазой обучения ассоциации, за которой следует обучение привычке. В то время как влияние каннабиноидов на обучение привычкам было широко изучено, мало что известно о том, как они влияют на начальную фазу обучения с подкреплением.

Исследования показали, что острая активация каннабиноидных рецепторов 1-го типа (CB1R) синтетическим каннабиноидом HU210 ухудшает дозозависимое обучение ассоциациям, что может быть ослаблено интра-дорсомедиальным введением антагониста CB1R в стриатум (DMS). Кроме того, острое воздействие HU210 вызывало усиление синаптической передачи в стриатонигральных нейронах "прямого" пути (MSNs), но не в нейронах непрямого пути в DMS. Интересно, что усиление синаптической передачи, наблюдаемое после обучения, отменялось HU210, что указывает на то, что каннабиноидная система может нарушать процесс обучения с подкреплением, нарушая синаптическую пластичность, необходимую для обучения. Примечательно, что нарушение обучения с подкреплением также было вызвано избирательным усилением активности дофаминового рецептора 1-го типа (D1-MSN) с помощью вирусного возбуждающего hM3Dq DREADD, которое можно было восстановить путем специфического глушения активности D1-MSN с помощью hM4Di DREADD [4].


Эффекты применения каннабиноидов [4, 5].
Было установлено, что HU-210, мощный анальгетик, оказывает действие, сходное с действием натурального ТГК. Последние исследования показывают, что острое введение HU-210 может влиять на обучение ассоциациям и двигательную активность в дозозависимой манере, а также снижать температуру тела. Считается, что нарушение обучения опосредовано дисфункциональным усилением синапсов. Интересно, что введение высоких доз HU-210 мышам, подвергшимся стрессу, приводит к дефициту двигательной активности, что указывает на эффект взаимодействия между стрессом и введением препарата. Было показано, что постоянное воздействие агонистов каннабиноидных рецепторов в подростковом возрасте приводит к усилению депрессивно-подобного поведения, что создает проблему для разработки терапии на основе каннабиноидов. Однако хроническое воздействие HU-210 в подростковом возрасте вызывало лишь кратковременное повышение стресс-реактивности и не оказывало существенного влияния на тревожное или депрессивно-подобное поведение во взрослом возрасте. Примечательно, что исследований психотропных эффектов HU-210 на людях не опубликовано.

Уличные названия, цены и примерная дозировка [5-8].​

HU-210 - это синтетический каннабиноид, который, по некоторым данным, в 100 раз сильнее ТГК. Он часто встречается в так называемой "травяной смеси", известной как "спайс", которую обычно курят из-за ее психоактивных эффектов под такими названиями, как Genie и Yukatan. В США упаковка спайса весом около 3 граммов может стоить около 35 долларов, а в европейских странах - около 25 евро. Согласно исследованиям, 25-100 мкг/кг HU-210 эквивалентны дозам ТГК в диапазоне 2,5-10 мг/кг [5].

В исследованиях на животных LD50 HU-210 составляет 5 000 мг/кг для крыс и 14 200 мг/кг для кроликов. Для людей LDLO (наименьшая смертельная доза) HU-210 составляет 143 мг/кг [6], что значительно ниже, чем LD50 кофеина, которая колеблется в пределах 150-200 миллиграммов на килограмм [7]. Однако ЛД50 дельта-8-ТГК не подтверждена. В исследовании 1973 года обезьянам и собакам давали дозу дельта-8-ТГК в 9 000 мг/кг, которая оказалась несмертельной [8].

Правовой статус.​

Хотя HU-210 не включен в списки, установленные Единой конвенцией ООН о наркотических средствах 1961 года и Конвенцией о психотропных веществах 1971 года, разные страны применяют различные подходы к контролю за его использованием. Например, Новая Зеландия запретила HU-210 с 8 мая 2014 года [9]. В США HU-210 считается контролируемым веществом Списка I согласно Закону о контролируемых веществах (CSA) в таких штатах, как Алабама и Флорида, поскольку считается аналогом Delta-8-THC [10, 11, 12]. Кроме того, в Вермонте HU-210 с 1 января 2016 года регулируется как "галлюциногенный препарат" [13].

Синтез (6aR,10aR)-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-3-(2-methyloctan-2-yl)-6a,7,10,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol [14].​

HU-210 - это синтетический каннабиноид, который был впервые синтезирован в 1988 году. Процесс синтеза HU-210 показан на рисунке 4, а более подробная информация представлена в [14]. Для начала [1S,5R]-миртенол получают путем окисления а-пинена. Затем HU-210 может быть синтезирован из [1R,5S]-миртенола, а HU-211 - из [1S,5R]-миртенола. Общая схема на рисунке.

Общая схема синтеза HU-210.

Заключение.​

До сих пор не было опубликовано ни одного исследования психотропных эффектов HU-210 на людях, несмотря на его синтетическую каннабиноидную природу и открытие в 1988 году. По имеющимся данным, HU-210 в 100 раз сильнее ТГК и является мощным анальгетиком с эффектами, сравнимыми с эффектами натурального ТГК. В Соединенных Штатах типичная упаковка спайса весом около 3 граммов стоит около 35 долларов, в то время как в Европе ее стоимость может составлять около 25 евро.

Аннотация.​

AM-2201 - синтетический каннабиноид, который действует как полный агонист каннабиноидных рецепторов. Хотя марихуана веками использовалась для лечения, ее психоактивные эффекты и потенциал злоупотребления препятствовали ее широкому использованию в качестве лекарства, что привело к ее постоянному запрету во многих странах. Синтетические каннабиноиды, такие как AM-2201, стали альтернативой марихуане, однако их применение связано с серьезными рисками для здоровья, включая летальный исход.

В этой статье представлен полный обзор AM-2201, включая общую информацию, физические и химические свойства, фармакологию при рекреационном использовании, эффекты и симптомы, токсичность, уличные названия, цены и примерные дозировки, правовой статус, методы синтеза, выводы. В статье рассказывается о потенциальной опасности синтетических каннабиноидов и подчеркивается важность осторожности и мер по снижению вреда при употреблении этих веществ.

Спайс Mad Hatter.

Общая информация о AM 2201 [1-6].​

Другими синонимами AM 2201 являются: 1-(5-фторпентил)-3-(1-нафтоил)индол; [1-(5-фторпентил)-1H-индол-3-ил]-1-нафталенилметанон;

IUPAC название AM 2201: [1-(5-фторпентил)индол-3-ил]-нафталин-1-илметанон

CAS номер 335161-24-5

Торговые названия: AM 2201; JWH-2201


Спайс Hummer Head.

Физико-химические свойства AM 2201 [1-6].​

Молекулярная формула C24H22FNO

Молярная масса 359,4 г/моль

Температура кипения 551,1±30,0 °C при 760 мм рт. ст.

Температура плавления 86 - 88 °C

Температура вспышки: 287,1±24,6 °C

Растворимость: слабо растворим в хлороформе, этилацетате; растворим в ДМСО, не растворим в воде

Цвет/Форма: Твердое вещество; светло-желтый

Цель: Агонист каннабиноидных рецепторов

Структурная формула представлена на рисунке.

Структура AM 2201.


Порошок и кристаллическое твердое вещество AM 2201 можно увидеть на фотографиях.

Общая информация AM 2201 по рекреационному использованию и фармакологии [7-12].​

Спайс Syn Lite.


Марихуана веками использовалась для лечения, но ее психоактивные эффекты и возможность злоупотребления ограничили ее применение в качестве лекарства, и во многих странах ее использование по-прежнему запрещено. Усилия по разработке новых каннабиноидов с терапевтическим потенциалом и отсутствием психоактивности привели к открытию таких соединений, как AM-2201.

AM-2201 - это дизайнерский наркотик, который действует как мощный, но неселективный полный агонист каннабиноидных рецепторов. В последние годы наблюдается рост использования фторированных синтетических каннабиноидов, включая AM-2201, что связано с патентом, выданным Макрияннису и его коллегам. Этот патент показал, что терминально фторированный AM-2201 обладает большим сродством к CB1, чем дез-фторированный аналог, JWH-018, и потенциально может быть использован в качестве радиоактивного зонда в позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

В ходе недавних изъятий было обнаружено несколько соединений, включая AM-2201 и AM-694, а также фторированные аналоги ранее известных синтетических каннабиноидов. Так, Южная Корея сообщила, что 90% синтетических каннабиноидов, изъятых в 2013 году, были фторированными, по сравнению с 60% в 2012 году и всего 15% в 2011 году, причем до 2011 года об этом не сообщалось.

Несмотря на свою популярность, синтетические каннабиноиды, такие как AM-2201, представляют значительную опасность для здоровья потребителей, вплоть до летального исхода. Важно, чтобы люди знали об опасностях, связанных с этими веществами, и проявляли осторожность при их употреблении. Медицинские работники также должны сохранять бдительность, отслеживая и устраняя последствия употребления синтетических каннабиноидов для здоровья.

Токсичность.​

Хотя не все синтетические каннабиноиды по своей природе вредны или вызывают привыкание, отсутствие надлежащих испытаний затрудняет определение того, какие продукты могут привести к серьезным побочным эффектам, зависимости или даже смерти. Кроме того, многие синтетические продукты содержат множество соединений, информация о которых не разглашается, что повышает риск возникновения побочных эффектов. Кроме того, добавление других веществ, таких как бензоаты или опиаты, еще больше повышает опасность употребления этих продуктов.

Синтетические каннабиноиды более токсичны, чем натуральный каннабис, что отчасти объясняется их более высокой потенцией и сложностью правильной дозировки. Острые токсические эффекты могут быть тяжелыми и даже смертельными при определенных обстоятельствах. Исследования на крысах показали, что AM-2201 вызывает брадикардию и гипотермию в дозах, аналогичных JWH-018, что указывает на мощную каннабиноидоподобную активность. Также сообщалось о смертельных случаях, связанных с употреблением синтетического каннабиса.

Некоторые синтетические каннабиноиды в 100 раз сильнее натуральных, что может привести к передозировке. Большинство смертей от передозировки синтетических каннабиноидов связано с опасными чужеродными веществами, такими как опиаты или бензодиазепины. Кроме того, есть основания полагать, что некоторые партии синтетических каннабиноидов более опасны, чем другие. Например, в мае 2018 года почти 100 человек погибли и еще сотни испытали серьезные побочные эффекты после употребления спайса. В конце того же года 56 человек умерли от передозировки в Бруклине (Нью-Йорк) и еще 40 - в Далласе (Техас).

Эффекты и симптомы употребления AM 2201.​

Исследования, проведенные на экспериментальных моделях мышей, показали, что при употреблении синтетических каннабиноидов (СК) могут возникать брадикардия, гипотермия и каталепсия. В отличие от каннабиса, который в целом считается безопасным, ранние поколения СК были относительно безвредными по сравнению с новыми, более мощными образцами. Первые побочные эффекты ранних СК включали беспокойство, паранойю, тошноту, возбуждение, тахикардию и острый психоз. Однако последние СК были связаны с более серьезными последствиями, включая кардиотоксичность, угнетение дыхания, ишемию, судороги и даже смерть.

Усиление острой токсичности после применения СК может быть связано с чрезмерной стимуляцией CB1-рецепторов сильнодействующими аналогами, особенно фторированными СК, такими как AM-2201. Кроме того, острая клиническая картина, наблюдаемая в случаях токсичности СК, может быть связана с серотониновым синдромом, что указывает на непреднамеренную внецелевую активность. Новая волна фторированных СК также вызывает опасения в отношении здоровья из-за способа их введения (курение), при котором образуется токсичная плавиковая кислота, приводящая к таким острым рискам, как гипокальциемия, сердечная аритмия и отек легких. Отравление фтором может также привести к отсроченному бессимптомному началу заболевания с хроническим риском остеосклероза, некроза бронхов и легких, а также нефротоксичности.

Несколько метаболических исследований показали, что гидролитическое дефторирование 5-фторпентильной цепи является общим метаболическим путем для многих фторированных СК, включая 5F-PB-22, AM-2201, XLR-11 и AM-694. Хотя многие потребители СК знают об опасностях, связанных с их употреблением, они продолжают использовать эти продукты из-за их новизны или чтобы избежать обнаружения при тестировании на наркотики на рабочем месте.

Побочные эффекты, наблюдаемые у людей, употреблявших синтетические каннабиноиды, включают:

высокое кровяное давление

учащенное сердцебиение

Измененное восприятие

Суицидальные мысли

Рвота

Жестокое поведение

Психоз или бред

Сердечные аритмии

Повреждение почек

Уличные названия, цены и примерная дозировка.​

По аналогии со "Спайсом" торговая марка Black Mamba впоследствии стала использоваться для обозначения различных веществ, содержащих сильнодействующие каннабиноиды или их комбинации. Однако первоначально продукт продавался в блестящей зелено-черной упаковке и содержал только AM-2201 в качестве активного ингредиента.

Спайс Black Mamba.


Тенденция к биоизостерическому замещению фтора в других структурно родственных дизайнерских наркотиках SC, вероятно, была вызвана анекдотическими сообщениями о том, что AM-2201 может вызывать психоактивные эффекты у людей в субмиллиграммовых дозах. Это привело к появлению нескольких десятков терминально фторированных СК, о которых сообщили криминалистические лаборатории по всему миру, причем скорость появления, по-видимому, со временем увеличивалась.

Однако в настоящее время синтетические каннабиноиды запрещены в большинстве стран мира, включая США, Канаду, Великобританию и Австралию. Однако так было не всегда: раньше они продавались как "дым" или легальные наркотики в странах, где марихуана была запрещена. Самыми популярными названиями этих соединений были K2 и Spice, и их можно было приобрести как в розничных, так и в интернет-магазинах. Благодаря красочной упаковке и броским названиям, таким как Joker, Black Mamba, Kush или Kronic, они были весьма популярны.

Интересно, что, несмотря на высокую концентрацию, пероральная доза в 5 мг AM-2201 не вызвала никаких физических или психотропных эффектов. Вероятно, это связано с сильным эффектом первого прохождения и медленным всасыванием по сравнению с ингаляцией, при которой высокие концентрации в сыворотке крови быстро достигаются и способствуют проникновению в центральную нервную систему. Для тех, кто использует AM-2201, рекомендуются легкие (250ug+), умеренные (500ug+) или тяжелые (1mg+) дозировки.

На рисунке показаны химические конфигурации, обнаруженные в дыме, образующемся при термическом разложении AM-2201.

Стоимость приобретения AM-2201 для лабораторных целей составляет $85 за 2 мг и $757 за 50 мг. Однако на улицах цены значительно ниже: 100 г продаются за $600, 500 г - за $1300, а 1000 г - за $2100.

Правовой статус.​

Вещества из Списка I DEA классифицируются как не имеющие общепринятого в настоящее время медицинского применения в США и обладающие высоким потенциалом злоупотребления, что делает их небезопасными для медицинского наблюдения. В разных странах, включая Австралию, приняты законы, запрещающие структурные аналоги SC и несхожие функциональные агонисты CB1. Однако отсутствие согласованности международного законодательства и различия в законах разных стран создают юридические лазейки для производителей, позволяющие им выпускать все более инновационные и потенциально опасные СК, подвергая риску здоровье конечных потребителей. Будучи серой индустрией, ориентированной на получение прибыли, рынок СК мало заботится о здоровье конечных пользователей. Фтор для подпольных химиков - лишь еще один инструмент для обхода правоохранительных органов и использования лазеек в законодательстве. Хотя включение фтора в фармацевтические препараты принесло много пользы и строго оценивается с точки зрения безопасности, то же самое нельзя сказать о незаконных СК, созданных в результате применения фтора, которые, вероятно, наносят вред здоровью пользователей. Предварительные метаболические исследования подтверждают выделение различных форм фтора в организм, что может быть связано с неблагоприятными эффектами, проявляемыми этими СК, включая растущее число смертей, связанных с СК. Запрет является недостаточным решением из-за ограниченных ресурсов, имеющихся в распоряжении химиков-криминалистов и правоохранительных органов, а также динамичного характера рынка СК. Кроме того, биологическая экспертиза необходима для информирования общественности об опасности экспериментальных препаратов и предоставления врачам необходимой информации для лечения потребителей. Классификация AM-2201 в различных странах включает Список II в Канаде, Anlage II в Германии (только разрешенная торговля, без рецепта), Временный класс в Новой Зеландии, Класс B в Великобритании и Список I в США.

Синтез AM 2201 [13].​

Спайс Pandora.


AM-2201 синтезируют, используя (1H-индол-3-ил)(нафталин-1-ил)метанон в качестве исходного материала, по схеме, представленной на рисунке. Синтез включает двухстадийную процедуру, в ходе которой индол депротонируется с помощью KOH в EtOH, а затем обрабатывается 1-бром-5-фторпентаном и Na2SO4 в ацетоне. Конечный продукт, AM-2201, получается с выходом 86% после колоночной хроматографии.


Общая схема синтеза AM 2201.

Заключение.​

Теперь ясно, что использование AM-2201 и других синтетических каннабиноидов представляет значительный риск для здоровья потребителей. Хотя мечта найти безопасную и легальную альтернативу марихуане, возможно, и послужила толчком к разработке этих веществ, реальность оказалась далека от идеала. Опасные последствия для здоровья, связанные с синтетическими каннабиноидами, включая AM-2201, привели к законодательному запрету этих веществ в большинстве стран мира. Повышение осведомленности и просвещение общественности об опасности этих веществ имеют решающее значение для борьбы с их употреблением. Медицинские работники должны сохранять бдительность, отслеживая и устраняя последствия употребления синтетических каннабиноидов для здоровья, а люди, желающие употреблять психоактивные вещества, должны делать это ответственно и осознанно. Остается надеяться, что дальнейшее изучение и исследование этих веществ приведет к появлению более безопасных и эффективных альтернатив в будущем.

Аннотация.​

Синтетические каннабиноиды (СК) - это относительно новый класс психоактивных препаратов, которые обычно используются в рекреационных целях. Однако их использование сопряжено с потенциальным риском для здоровья, который с 2010 года тщательно отслеживается Системой раннего предупреждения ЕС из-за серьезных негативных последствий, которые они могут оказывать на потребителей. JWH-210 - это синтетический каннабиноид типа нафтоилиндола, который действует как мощный агонист на рецепторы CB1 и CB2. Это делает его одним из самых мощных 4-замещенных производных нафтола в семействе нафтоилиндолов, связывающихся с рецептором CB1 с большим сродством, чем другие соединения серии JWH.

Цель данной статьи - представить всесторонний обзор JWH-210, включая общую информацию о препарате, его физико-химические свойства, фармакологию при рекреационном использовании, его эффекты и симптомы, уличные названия, примерные цены и дозировки, правовой статус, методы синтеза JWH-210, заключение.

Общая информация о JWH-210 [1-3].​

Другими синонимами JWH-210 являются: 1-Пентил-3-(4-этил-1-нафтоил)индол; (4-этилнафталин-1-ил)(1-пентил-1H-индол-3-ил)метанон;

Название JWH-210 по классификации ИЮПАК: (4-этилнафталин-1-ил)-(1-пентилиндол-3-ил)метанон

CAS номера: 824959-81-1; 824960-02-3

Торговые названия: легальные наркотики, травяные благовония, K2, Spice; Maya; Bonzai; Blaze; Push

Физико-химические свойства JWH-210 [1-3].​

Молекулярная формула C26H27NO

Молярная масса 369,5 г/моль

Температура кипения 558,7±33,0 °C при 760 мм рт. ст.

Температура плавления 90,2 °C

Температура вспышки: 291,7±25,4 °C

Растворимость: DMF: 50 мг/мл; DMSO: 20 мг/мл; Этанол: 0,5 мг/мл

Цвет/Форма: Твердое вещество; розовый порошок

Запах: Характерный

Структурная формула представлена на рисунке.

Структура JWH-210.



Порошок JWH-210.





JWH-210 смесь с сушеными растениями.

Общая информация о JWH-210 в рекреационном использовании и фармакологии [4-7].​

JWH-210 - это каннабиноид лабораторного производства, который используется в США для анализа образцов сточных вод на предмет обнаружения синтетических каннабиноидов. Это соединение может быть обнаружено в концентрациях до 10 частей на миллиард (ppb). JWH-210 был обнаружен в различных биологических жидкостях, таких как образцы мочи и супернатанты клеточных культур, а также в сточных водах. Эффективным методом обнаружения JWH-210 является высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) с ультрафиолетовым детектором (УФ). JWH-210 обладает сильным сродством к каннабиноидным рецепторам CB1, причем сродство связывания в 90 раз выше, чем у ТГК. Его сродство к рецепторам CB2 также в 50 раз выше, чем у ТГК. В последнее время участились случаи рекреационного использования сильнодействующих синтетических каннабиноидов, таких как JWH-210. Было зарегистрировано несколько случаев вождения в нетрезвом виде (DUI) и несчастных случаев со смертельным исходом, связанных с рекреационным употреблением JWH-210.

Эффекты и симптомы применения JWH-210.​

Спайс Head Trip.


Исследование JWH-210 показало, что при дозировке 2 мг некоторые участники испытывали гипотонию, головную боль, головокружение, рвоту и самоограниченную легкую колющую боль в груди. Несмотря на схожее с ТГК воздействие на частоту сердечных сокращений, кровяное давление и субъективные ощущения, JWH-210 проявлял эти эффекты с меньшей интенсивностью. При использовании низкой дозы не было обнаружено значительных токсических эффектов. Однако у некоторых участников наблюдались тахикардия, тошнота, сонливость, гипокалиемия, гипертония, беспокойство и/или возбуждение. Также сообщалось о таких симптомах, как диплопия, судороги, обмороки и изменения в показателях электрокардиограммы, такие как инверсия Т-волны и брадикардия. Острые побочные эффекты JWH-210 обычно сопровождались угнетением центральной нервной системы или церебральными судорогами, а также признаками симпатомиметической токсичности. Тошнота отмечалась в 80 % случаев и обычно возникала внезапно вскоре после ингаляции, что указывает на возможный эффект центральной нервной системы, опосредованный CB1-рецепторами. Сердечно-сосудистые эффекты также отмечались у 80 % пациентов, включая изменения артериального давления, частоты сердечных сокращений и показаний электрокардиограммы. Большинство симптомов разрешилось в течение 4-18 часов, медиана составила 8 часов. Чаще всего отмечались тахикардия, тошнота, сонливость, мидриаз, легкая гипокалиемия, бледность кожи, гипертония, беспокойство/возбуждение, дезориентация и зрительные галлюцинации. Передозировка JWH-210 обычно приводила к угнетению центральной нервной системы, в некоторых случаях наблюдались ажитация и церебральные судороги. Эти данные свидетельствуют о том, что JWH-210 действует как мощный агонист CB1-рецепторов, что подтверждает предыдущие сообщения о неблагоприятных эффектах после ингаляции синтетических каннабиноидов. Однако клиническая картина передозировки отличается от других каннабиноидов.

Уличные названия, цены и примерная дозировка.​

Спайс Pump-It.


JWH-210 - это синтетический каннабиноид, который продается под различными названиями, такими как K2, Spice, Maya, Bonzai, Blaze и Push. Он используется в основном как рекреационный наркотик благодаря своему психоактивному действию. Однако важно отметить, что при чрезмерном употреблении наркотик может представлять значительную опасность для здоровья.

Стоимость JWH-210 может варьироваться в зависимости от его предназначения. Для лабораторных целей препарат продается по цене около 515 евро за 25 мг. Однако на улицах его можно приобрести по цене 630 долларов за 100 г или 1900 долларов за 1000 г. Столь значительное расхождение между лабораторными и уличными ценами является явным свидетельством незаконного характера наркотика и возможности злоупотребления им.

Чтобы минимизировать риски, связанные с употреблением JWH-210, рекомендуется употреблять дозы не более 2-3 мг. Эта дозировка была установлена организацией Energy Control, которая занимается пропагандой безопасности наркотиков и снижения вреда. Эта рекомендация учитывает потенциальные негативные эффекты препарата на центральную нервную систему, такие как тахикардия, тошнота и судороги. Пользователям важно соблюдать осторожность при употреблении JWH-210, особенно в неконтролируемых условиях, где чистота и концентрация препарата не могут быть гарантированы.

Легальный статус.​

JWH-210, как и другие агонисты рецепторов CB1, в Соединенных Штатах относится к списку I контролируемых веществ. Это означает, что его производство, распространение или хранение без соответствующего разрешения запрещено. В Швеции JWH-210 был запрещен в 2010 году после того, как был обнаружен в качестве ингредиента в "травяных" синтетических продуктах каннабиса. Впоследствии он, наряду с JWH-122 и JWH-203, был классифицирован шведским правительством как запрещенный наркотик. С 2015 года JWH-210 также является контролируемым веществом в Китае. В Канаде он классифицируется как препарат из Списка II, что означает, что он разрешен для медицинского использования, но доступен только по рецепту. В Великобритании JWH-210 относится к наркотикам класса B, то есть его хранение, производство или поставка запрещены. Он также запрещен в Польше, где классифицируется как I-N. Важно отметить, что JWH-210 - это сильнодействующее и потенциально опасное вещество, которое не следует использовать без надлежащего медицинского наблюдения. В Германии - Anlage II (только разрешенная торговля, без рецепта).

Синтез JWH-210 [6, 7].​

Начиная со схемы, представленной на рисунке 4, JWH-210 может быть синтезирован с помощью многоступенчатого процесса. Синтез JWH-210 включает в себя реакцию 4-этил-2-нафтоилхлорида с 1-пентил-1H-индолом при нагревании, затем растворение полученного вещества в этаноле или другом растворителе и его кристаллизацию. 4-Этил-2-нафтоилхлорид получают из

соответствующей карбоновой кислоты с помощью тионилхлорида.

Общая схема синтеза JWH-210.

Заключение.​

JWH-210 - синтетический каннабиноид, который показал себя мощным агонистом рецепторов CB1 и CB2. Высокая аффинность связывания с рецептором CB1 делает его одним из самых мощных производных нафтоилиндола в серии JWH. Сродство к рецепторам CB1 у JWH-210 в 90 раз выше, чем у ТГК, а сродство к рецепторам CB2 в 50 раз выше, чем у ТГК.

Несмотря на то, что JWH-210 обладает схожим с ТГК действием, он может вызывать побочные эффекты в меньших дозах, чем ТГК. Передозировка JWH-210 обычно приводит к угнетению центральной нервной системы, а в некоторых случаях к ажитации и церебральным припадкам. Из-за такого риска для здоровья JWH-210 и другие синтетические каннабиноиды были классифицированы как запрещенные наркотики во многих странах.

Важно отметить, что синтетические каннабиноиды, такие как JWH-210, не были хорошо изучены на людях, и их долгосрочные эффекты неизвестны. Поэтому людям следует избегать употребления этих веществ, поскольку они могут нанести серьезный вред их здоровью.

Аннотация.​

ADB-PINACA - синтетический каннабиноид класса индазол-3-карбоксамидов, который недавно был обнаружен в различных травяных смесях. Механизм его действия включает полный агонизм на каннабиноидных рецепторах CB1 и CB2, что приводит к более серьезным клиническим эффектам, чем те, которые вызывает марихуана. Хотя коммерческие продукты, содержащие синтетические каннабиноиды, продаются как "травяные благовония" и маркируются как "не предназначенные для потребления человеком", их часто употребляют из-за их психоактивных эффектов.

В этой статье представлен полный обзор ADB-PINACA, включая общую информацию об этом веществе, его физико-химические свойства и фармакологию при рекреационном использовании. В ней также рассматриваются такие темы, как детоксикация, эффекты и симптомы, связанные с употреблением ADB-PINACA, распространенные уличные названия, цены и примерные дозировки. Кроме того, обсуждается правовой статус ADB-PINACA, а также синтез этого вещества.

Общая информация о ADB-PINACA [1-5].​

Другими синонимами ADB-PINACA являются: N-[1-(аминокарбонил)-2,2-диметилпропил]-1-пентил-1H-индазол-3-карбоксамид; N-(1-карбамоил-2,2-диметилпропил)-1-пентил-1H-индазол-3-карбоксамид

Название ADB-PINACA по ИЮПАК: N-(1-амино-3,3-диметил-1-оксобутан-2-ил)-1-пентилиндазол-3-карбоксамид

CAS номер 1633766-73-0

Физико-химические свойства ADB-PINACA [1-5].​

Молекулярная формула C19H28N4O2

Молярная масса 344,5 г/моль

Температура кипения 590,5±30,0 °C при 760 мм рт. ст.

Температура вспышки: 310,9±24,6 °C

Структурная формула представлена на рисунке.

Структура ADB-PINACA.


Твердое вещество ADB-PINACA можно увидеть на фотографии, представленной на рисунке.

Общая информация о ADB-PINACA в рекреационном использовании и фармакология [6-12].​

ADB-PINACA - это синтетический каннабиноид класса индазол-3-карбоксамидов, который был недавно обнаружен в различных травяных смесях. Его фармакологическая активность заключается в том, что он действует как полный агонист на каннабиноидные рецепторы CB1 и CB2 с EC50 0,59 нМ и 0,88 нМ, соответственно. ADB-PINACA также содержит боковую цепь L-терт-лейцинамида.

Когда ADB-PINACA связывается с CB-рецепторами, это приводит к Gi/o-опосредованному ингибированию аденилатциклазы, что приводит к снижению концентрации внутриклеточного цАМФ. Исследования на экспериментальных моделях мышей показали, что применение ADB-PINACA приводит к снижению локомоторной активности, аналогичному Δ9-THC, но с гораздо более быстрым началом проявлений по сравнению с другими синтетическими агонистами каннабиноидных рецепторов.

Хотя ADB-PINACA часто рекламируется как "легальный кайф" и продается в виде "травяных смесей" или "попурри", его использование представляет значительный риск для здоровья потребителей. Это вещество было связано с острой токсичностью, тяжелыми побочными эффектами и даже смертью в некоторых случаях. Поэтому следует избегать употребления ADB-PINACA и других синтетических каннабиноидов. Для полного понимания эффектов и потенциальной опасности ADB-PINACA и подобных веществ необходимо провести дополнительные исследования.

Детоксикация.​

В настоящее время не существует специального противоядия от интоксикации синтетическими каннабиноидами (СК). Однако некоторые методы лечения могут помочь справиться с симптомами, связанными с употреблением СК. Например, мидазолам, лоразепам или диазепам можно вводить внутривенно, а при невозможности внутривенного введения большие дозы вводятся внутримышечно. Бензодиазепины часто используются для борьбы с ажитацией и психозом, связанными с интоксикацией СК, а иногда, когда бензодиазепины не дают эффекта, может применяться антипсихотический препарат, например галоперидол.

Для коррекции ацидоза и гипергликемии могут быть назначены внутривенные жидкости. Кроме того, могут потребоваться добавки калия для коррекции гипокалиемии. Если у пациента наблюдается тахикардия или боль в груди, рекомендуется сделать электрокардиограмму (ЭКГ). При развитии судорог можно использовать неспецифические седативно-гипнотические средства, такие как бензодиазепины, барбитураты и пропофол. Однако специфические противоэпилептические препараты, такие как фенитоин или леветирацетам, могут оказаться неэффективными при лечении судорог, вызванных наркотиком.

После острой интоксикации SC психическое состояние обычно улучшается в течение нескольких часов, но для полного исчезновения симптомов может потребоваться до 24 часов. Важно отметить, что употребление СК и других новых психоактивных веществ может представлять серьезную опасность для здоровья, поэтому в случае передозировки или побочных реакций следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы лучше понять долгосрочные последствия употребления СК и разработать более эффективные методы лечения интоксикации СК.

Эффекты и симптомы применения ADB-PINACA.​

Употребление ADB-PINACA, мощного синтетического каннабиноида, было связано с госпитализациями и смертельными случаями. Он часто используется в качестве альтернативы марихуане, поскольку потребители стремятся получить более интенсивные психоактивные ощущения, избегая при этом обнаружения при проверке на наркотики. ADB-PINACA и другие синтетические каннабиноиды оказались более мощными, чем дельта-9-тетрагидроканнабинол, активный ингредиент марихуаны. Употребление синтетических каннабиноидов было связано с судорогами, болью в груди и сердечно-сосудистой токсичностью. ADB-PINACA подвергается аналогичным метаболическим превращениям, при этом метаболит N-пентаноиновой кислоты обнаруживается в образцах сыворотки или плазмы крови гораздо дольше, чем исходное соединение. Клинические эффекты ADB-PINACA очень тяжелые, включая ажитированный бред, летаргию, кому, судороги, тахикардию, гипертонию и галлюцинации. Лечение в первую очередь направлено на защиту дыхательных путей и купирование возбуждения и судорог. В 2013 году было зарегистрировано 263 возможных случая токсического действия ADB-PINACA, из них 76 пациентов поступили в местные больницы в Колорадо. Синтетические каннабиноиды также были связаны с острым повреждением почек, инсультом, комой и смертью.

Уличные названия, цены и примерная дозировка.​

Распространенные уличные названия ADB-PINACA включают "Crazy Clown", "Black Mamba" и "10X". Впервые ADB-PINACA была обнаружена в SC-содержащем продукте "Crazy Clown", который был изъят правоохранительными органами и идентифицирован как курительный продукт.


Синтетические каннабиноиды, также известные как СК, широко используются в качестве альтернативы марихуане. Обычно их растворяют в растворителе и наносят на высушенный растительный материал или травяную попурри, а затем курят, вдыхают или употребляют другим способом. Некоторые уличные названия СК включают "спайс", "K2" и "черная мамба". Продукты, содержащие СК, часто продаются как "травяные благовония" и маркируются как "не предназначенные для употребления человеком", чтобы избежать законодательных ограничений.

Одним из синтетических каннабиноидов, обнаруженных в SC-содержащих продуктах, является ADB-PINACA, который был найден в образцах продукта под названием Crazy Clown, изъятых правоохранительными органами. ADB-PINACA - это новый пентил индазол SC, который продается в коммерческих целях для лабораторного использования по цене 105 евро за 1 мг или 309 евро за 5 мг. Однако на улице цены гораздо ниже: 100 граммов СК продаются по цене около 630 долларов, а 1000 граммов - по цене около 2300 долларов. Несмотря на низкую цену, употребление СК может быть опасным и вызывать различные проблемы со здоровьем.

Правовой статус.​

ADB-PINACA является строго регулируемым веществом во всем мире. В штате Джорджия он входит в Список I, а в Сингапуре он внесен в Пятый список Закона о злоупотреблении наркотиками (MDA) и запрещен с мая 2015 года. Соединенные Штаты также относят ADB-PINACA к контролируемым веществам Списка I, и он был добавлен в классификацию Списка I DEA. С октября 2015 года Китай также включил ADB-PINACA в список контролируемых веществ. Эти строгие правила отражают потенциальную опасность, связанную с использованием ADB-PINACA, включая сильную токсичность и даже смерть.

Синтез ADB-PINACA [6, 13].​

На рисунке представлена синтетическая схема получения ADB-PINACA.

Общая схема синтеза ADB-PINACA.

Заключение.​

ADB-PINACA - это синтетический каннабиноид, относящийся к классу индазол-3-карбоксамидов и встречающийся в травяных смесях. Он действует как мощный полный агонист каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2, а его уличные названия включают "Crazy Clown", "Black Mamba" и "10X". В настоящее время не существует специального противоядия от интоксикации синтетическими каннабиноидами, которая обычно наступает в результате курения или вейпинга. Управление по контролю за оборотом наркотиков США классифицировало ADB-PINACA как вещество из Списка I.

Аннотация.​

JWH-203 или AM-203 - синтетический каннабиноид, который привлек к себе внимание благодаря использованию в качестве аналитического эталона для определения других синтетических каннабиноидов. Несмотря на то, что JWH-203 используется в основном в исследовательских целях, было установлено, что он также используется в рекреационных целях среди потребителей наркотиков. В данной статье рассматривается JWH-203: общая информация, физические и химические свойства, фармакология, эффекты и симптомы, уличные названия, цены и примерные дозировки, правовой статус, методы синтеза, а также выводы на основе имеющихся исследований. Цель статьи - дать полное представление о JWH-203 и его потенциальных рисках и преимуществах.

Общая информация о JWH-203 [1-8].​

Другими синонимами JWH-203 являются: Этанон, 2-(2-хлорфенил)-1-(1-пентил-1H-индол-3-ил)-; 2-(2-хлорфенил)-1-(1-пентил-1H-индол-3-ил)этанон; 1-пентил-3-(2-хлорфенилацетил)индол; 2-(2-хлорфенил)-1-(1-пентилиндол-3-ил)этанон

Название JWH-203 по классификации ИЮПАК: 2-(2-хлорфенил)-1-(1-пентилиндол-3-ил)этанон

CAS номер 864445-54-5

Физико-химические свойства JWH-203 [1-8].​

Молекулярная формула C21H22ClNO

Молярная масса 339,86 г/моль

Температура кипения 497,7±25,0 °C при 760 мм рт. ст.

Температура плавления 97-105°C

Растворимость: DMF: 10 мг/мл; DMSO: 5 мг/мл; Хлороформ; Этилацетат; Метанол

Цвет/форма: Бледно-желтое твердое вещество

Запах: Характерный

Структурная формула представлена на рисунке.

Структура JWH-203.


Кристаллическое твердое вещество JWH-203 можно увидеть на фотографиях.

Общие сведения о JWH-203 в рекреационном использовании и фармакологии [9-13].​

JWH 203 - это синтетический каннабиноид, который служит в качестве аналитического эталона для определения других синтетических каннабиноидов. Было установлено, что этот дизайнерский препарат оказывает такое же влияние на локомоторную активность и связывание рецепторов cb2, как и природный каннабиноид анандамид. Обнаружение JWH 203 в образцах мочи может быть достигнуто с помощью методов ЖХ-МС/МС и ЖХ-ВРМС. Химическая структура JWH 203 состоит из гидроксильной группы и алкильной цепи с двумя метильными группами на конце. JWH 203 относится к семейству фенилацетилиндолов - анальгетиков, которые действуют как агонисты каннабиноидов (CB). Его Ki на рецепторах CB1 и CB2 составляет 8,0 и 7,0 нМ соответственно. В отличие от большинства аминоалкилиндольных CB-соединений, JWH 203 имеет фенилацетильную группу вместо нафтоильного кольца. По сравнению с родственным 2/'-метокси соединением JWH 250, JWH 203 демонстрирует несколько более сильное сродство к рецепторам CB1 и CB2.

Эффекты и симптомы применения JWH-203.​

В клинических историях болезни пациентов с острой интоксикацией после употребления синтетических каннабиноидов описан целый ряд соматических и нервно-психических эффектов, включая тахикардию, гипертонию, тошноту, рвоту, генерализованные судороги, возбуждение, галлюцинации, острый психоз, сонливость, миоклонию и гипокалиемию. К сожалению, информация об объеме распределения синтетических каннабиноидов ограничена. Однако, учитывая, что все синтетические каннабиноиды, обнаруженные до сих пор в травяных смесях, обладают высокой липофильностью, объем их распределения, скорее всего, аналогичен ТГК. Это повышает риск кумулятивного эффекта при многократном употреблении. Другая проблема, возникающая из-за этих физико-химических свойств, - это повышенная обнаруживаемость синтетических каннабиноидов в образцах крови или мочи после длительного злоупотребления. Поэтому важно осознавать потенциальные риски, связанные с употреблением синтетических каннабиноидов, и проводить дальнейшие исследования, чтобы лучше понять их фармакологические эффекты и риски.

Уличные названия, цены и примерная дозировка.​

В последние годы на рынке наркотиков появились синтетические каннабиноиды, которые часто продаются как нераскрытые добавки в "травяные смеси", такие как "Спайс", "Лава Ред" или "Ямайское золото". Употребление этих веществ обусловлено несколькими факторами, включая легкость и дешевизну, а также уверенность в том, что они не будут обнаружены стандартными тестами на наркотики. Несмотря на то что каннабис имеет долгую историю употребления и его побочные эффекты относительно хорошо известны, синтетические каннабиноиды остаются популярными среди некоторых потребителей. Цены на синтетические каннабиноиды варьируются: 10 г продаются примерно за $200, а 1 кг - за $2500. Общее содержание синтетических каннабиноидов в этих продуктах варьируется в широких пределах, некоторые из них содержат до 202 мг/г соединений.

Легальный статус.​

JWH-203 - это синтетический каннабиноид, который запрещен во многих странах из-за возможности злоупотребления и вредных последствий. В Соединенных Штатах JWH-203 классифицируется как контролируемое вещество Списка I, что означает высокий потенциал злоупотребления и отсутствие признанного в настоящее время медицинского применения. Хранение, продажа и распространение JWH-203 может привести к серьезным юридическим последствиям, включая тюремное заключение и штрафы.

В Китае JWH-203 также является контролируемым веществом с октября 2015 года. Это решение было принято китайским правительством, чтобы сдержать растущую тенденцию злоупотребления синтетическими наркотиками в стране.

Важно отметить, что правовой статус JWH-203 и других синтетических каннабиноидов варьируется в зависимости от страны и может меняться со временем. Рекомендуется всегда быть в курсе местных законов и правил, касающихся употребления и хранения наркотиков, чтобы избежать любых юридических осложнений.

Синтез JWH-203 [13].​

JWH 203 - синтетический каннабиноид, который был впервые синтезирован в середине 1990-х годов Джоном В. Хаффманом, химиком, которому приписывают открытие первых синтетических каннабиноидов. Синтез JWH 203 включает несколько этапов, в том числе реакцию замещенного индола с ангидридом кислоты с образованием промежуточного соединения, которое затем реагирует с замещенным бензоилхлоридом с образованием конечного продукта.

Синтез JWH 203 - сложный процесс, требующий специальных знаний и оборудования. Это соединение было синтезировано несколькими исследовательскими группами с использованием различных методов, но наиболее распространенный подход предполагает использование многоступенчатых синтетических процедур. Процесс синтеза JWH 203 стал предметом многочисленных исследований из-за возможности злоупотребления им и его влияния на здоровье населения.

Синтез JWH 203 был успешно осуществлен в соответствии с протоколом. Процесс начался с синтеза исходного материала, который был приготовлен в соответствии с синтетической схемой, изображенной на рисунке.

Общая схема синтеза JWH-203.

Заключение.​

JWH 203 - химическое соединение, обладающее потенциальными терапевтическими преимуществами благодаря своим анальгетическим свойствам. Являясь представителем семейства фенилацетилиндолов, он действует как агонист каннабиноидов, стимулируя рецепторы CB1 и CB2 в организме. Однако, несмотря на потенциальное терапевтическое применение, JWH 203 часто встречается в составе нелегальных рекреационных наркотиков. Его появление в синтетических каннабиноидах, таких как Spice, Lava Red или Jamaican Gold, вызывает беспокойство из-за потенциальной опасности, связанной с их употреблением. Хотя JWH 203 может иметь некоторые терапевтические преимущества, необходимо соблюдать осторожность и проводить дальнейшие исследования, чтобы полностью понять риски и потенциальные осложнения, связанные с его рекреационным использованием.