Прегабалин и габапентин — препараты, вызывающие лекарственную зависимость

Во многих странах, в том числе и России, препараты прегабалин и габапентин отпускаются только по рецепту врача.
Габапентин показан для монотерапии или дополнительной терапии парциальных судорог с или без вторичной генерализации, а также для лечения периферической нейропатической боли (диабетической или постгерпетической).
] используется как средство дополнительной терапии при парциальных судорогах с или без вторичной генерализации, а также в терапии периферической и центральной нейропатической боли и генерализованных тревожных расстройств.
В Великобритании с апреля 2019 года введено более жесткое регулирование продажи прегабалина и габапентина, что связано со случаями злоупотребления препаратами и развитием зависимости.
Перед назначением данных препаратов следует оценить анамнез пациента (случаи злоупотребления препаратами) и признаки, которые могут свидетельствовать о или неправильном использовании лекарств (самостоятельное повышение дозы, поведение, связанное с поиском препаратов и т.д.).
В фармакологический надзор Великобритании с момента одобрения препарата по апрель 2019 год поступили сообщения о 113 случаях злоупотребления прегабалином и 98 случаев зависимости от прегабалина. В отношении габапентина получены данные о 11 случаях злоупотребления и 9 случав лекарственной зависимости. Прегабалин и габапентин могут вызвать угнетение центральной нервной системы, что приводит к сонливости, седации и потенциальному нарушению дыхания, особенно если использовать препарат в комбинации с опиоидами и алкоголем.


Что такое лекарственная зависимость и как ее избежать?

Лекарственная зависимость — это зависимость от лекарств и медицинских препаратов. Она проявляется в том, что человек, который длительное время принимает медикаменты, не может от них отказаться в силу тех или иных причин.
При отмене или снижении дозы лекарства, состояние пациента резко ухудшается и могут проявляться следующие симптомы:

боль в различной степени;
повышенное возбуждение;
вегетативные кризы;
паническая атака;
нарушение артериального давления;
изменение биохимии крови;
заторможенность;
общее недомогание.

Казалось бы, все уже давно знают, как создается новое лекарство, особенно после Ковид-19, когда все наблюдали за теми самыми клиническими испытаниями вакцин. Однако все не так просто. В двух словах - в этой публикации вы узнаете, как долго длится процесс создания лекарства и насколько он дорог. И, возможно, вы догадаетесь, что если по телевизору говорят, что ученые открыли вещество, способное победить рак или какую-то другую болезнь, то бежать в аптеку в надежде купить это новое лекарство пока рано.


Идея.
Для того чтобы ученые или фармацевтическая фирма начали разработку лекарства, необходимо сочетание нескольких факторов.
Социальная значимость заболевания.
Известные молекулярные механизмы развития болезни.
Финансовые ресурсы и возможность создать конкретное лекарство.
Другими словами, должна быть идея.


Что представляет собой "мишень" для лекарства?
Команда ученых вместе выбирает мишень и способ воздействия на нее для лечения или профилактики заболевания.

Мишень для лекарства - это биологическая макромолекула, связанная с определенной функцией, нарушение которой приводит к заболеванию. Наиболее распространенными мишенями для лекарств являются белки - рецепторы и ферменты. На инфографике показано, на какие макромолекулы чаще всего нацелены лекарства. Забегая вперед, отметим, что вещество - лекарство - затем подбирается к "мишени". Самый распространенный пример - циклооксигеназа 1 (мишень) и ацетилсалициловая кислота (лекарство).


Поиск лигандов.
После того как ученые нашли мишень для лекарства, им нужно понять, чем в нее "целиться". Лиганд (потенциальное лекарство) - это химическое соединение (обычно низкомолекулярное), которое специфически взаимодействует со своей мишенью и тем самым влияет на процессы внутри клетки.

Изучить все возможные вещества, конечно, нереально: существует не менее 1 040 лигандов. Поэтому на структуру потенциальных лигандов накладывается ряд ограничений, что значительно сужает круг поиска.

В качестве отправной точки обычно используются библиотеки соединений, которые создаются специализированными компаниями по условиям, заданным разработчиком, или уже имеются в арсенале фармацевтической компании. Такие библиотеки могут содержать миллионы веществ.

Первоначально скрининговый анализ помогает определить, влияют ли выбранные лиганды на исследуемую мишень. Скрининговый анализ может быть лабораторным (in vitro) или компьютерным (in silico).


Лабораторный скрининг.
На специальных предметных стеклах робот выкачивает тестовые вещества из пипеток, следуя заранее заданной программе.

Слайды представляют собой пластины с лунками, содержащими тысячи микролитров различных целевых белков или целых генетически модифицированных клеток.

Затем происходит считывание показаний, определяющее, в какой лунке обнаружена биологическая активность. Детектор может определять ее по радиоактивному сигналу, флуоресценции, поляризации света и многим другим параметрам.


Оптимизация.
Из тысяч доступных веществ с определенными свойствами необходимо отобрать сотни молекул, способных после дальнейшей модификации и тестирования на бактериях или клеточных культурах дать десятки соединений-"кандидатов", предназначенных для доклинических исследований, в том числе на животных.

Оптимизация может заключаться в "отсечении" части известного лиганда или, наоборот, добавлении к нему новых элементов и новом тестировании на взаимодействие с мишенью. Возвращаясь к аспирину: он получен из салициловой кислоты путем добавления ацетильной группы.


Базовые испытания.
Отобранные соединения сначала проверяются в биохимико-фармакологических исследованиях или экспериментах на клеточных культурах, изолированных клетках и изолированных органах.

Поскольку эти модели не способны полностью воспроизвести весь спектр биологических процессов в реальном организме, любой потенциальный препарат тестируется на животных. Только эксперименты на животных могут ответить на вопрос, проявляются ли желаемые эффекты при нетоксичных или малотоксичных дозах.


Исследование токсичности оценивает следующие параметры.
Токсичность при кратковременном и длительном применении.
Возможность генетического повреждения (генотоксичность, мутагенность).
Возможность развития опухолей (онкогенность и канцерогенность).
Возможность рождения больного плода (тератогенность).
На животных исследуемые соединения также проверяются на всасывание, распределение, метаболизм и выведение (фармакокинетика).

После этого этапа отсева до стадии клинических испытаний на людях остается в лучшем случае 1-3 препарата (напомним, что изначально существовало около 1000 потенциальных лекарств!).


Выход на рынок.
Клинические испытания включают несколько этапов, которые иллюстрирует инфографика.

Сначала новые препараты тестируются на здоровых людях, чтобы определить, наблюдаются ли эффекты, обнаруженные в опытах на животных, у людей, и выявить зависимость "доза-эффект".

Затем потенциальный новый препарат тестируется на отобранных пациентах, чтобы определить терапевтическую эффективность при том заболевании, для лечения которого он предназначен. Положительный эффект должен быть очевидным, а нежелательные эффекты - незначительными.

Далее в исследование включаются большие группы пациентов, у которых исследуемый препарат сравнивается со стандартным лечением по терапевтическим показателям.

В процессе клинических испытаний многие новые препараты оказываются непригодными для использования.

Решение об одобрении нового препарата принимает национальный регуляторный орган (FDA). Заявители (фармацевтические компании) представляют в регулирующий орган полный комплект документации по доклиническим и клиническим исследованиям, в которых полученные данные по эффективности и безопасности соответствуют установленным требованиям и предполагаемой форме выпуска препарата (таблетки, капсулы и т. д.).

После одобрения новый препарат может продаваться под торговой маркой и, таким образом, становится доступным для назначения врачами и распространения в аптеках. Одновременно разрабатывается технологический процесс производства препарата, требования к качеству и методы анализа.

По мере распространения препарата продолжается его мониторинг. Окончательное суждение о соотношении пользы и риска нового препарата может быть вынесено только на основании многолетнего опыта его применения. Именно так определяется терапевтическая ценность нового препарата.

В разных случаях процесс разработки нового препарата от идеи до внедрения занимает от 5 до 18 лет. Общая стоимость разработки, включая препараты, не вышедшие на рынок, часто превышает 1 млрд долларов (в среднем до 2,5 млрд долларов).

2-Фтордехлоркетамин (2-(2-фторфенил)-2-(метиламино)циклогексан-1-он) - диссоциативный анестетик (структурный аналог YJahF4jPy9кетамина), относящийся к классу арилциклогексиламинов. При употреблении чаще всего вызывает нарушение сознания, возбуждение и галлюцинации. Он обладает сходными с кетамином подкрепляющими и дискриминационными эффектами. 2F-DCK - новое психоактивное производное кетамина, которое было обнаружено в очистных сооружениях. Различные спорадические клинические отчеты описывают использование этого психоактивного вещества для вызывания диссоциативного состояния и выявляют его концентрацию в высоком диапазоне (биологические образцы человека). Однако во многих странах 2F-DCK не контролируется и не регулируется. 2-ФДКК относится к классу соединений, называемых арилциклогексиламинами, в который входят различные другие наркотики, такие как PCP и кетамин. Их общая структура состоит из циклогексиламина с арильной группой, присоединенной к тому же углероду, что и амин. В 2-ФДКК в качестве арильного заместителя используется о-фторфенильная группа, а аминная группа метилирована. В циклогексильном кольце рядом с амином находится кетоновая группа.

Химическая структура 2-ФДКК отличается от кетамина только тем, что к фенильной группе присоединен атом фтора. У кетамина в этом положении находится атом хлора. 2-FDCK был синтезирован группой химиков отделения ядерной медицины Учебно-научно-клинического центра в 2013 году в рамках второго этапа исследований и оценки новых анестетиков на основе фторсодержащих производных кетамина и его аналогов. Уже в 2020 году Сюэ-Тинг Шао провел исследование, в котором впервые описал обнаружение 2F-DCK в образцах сточных вод, собранных на девяти очистных сооружениях в семи крупных городах Китая в период с 2018 по 2020 год с помощью эпидемиологического исследования (WBE). В исследовании Ли и Хаскинсона было показано, что 2F-DCK вызывает самопринятие, генерализацию на дискриминационные стимулы кетамина и вызывает условное предпочтение места у крыс, а самопринятие кетамина или 2F-DCK определяет их функции как подкрепляющих веществ, но не дает количественной информации об их подкрепляющей эффективности; доклинические данные показали восстановление поведения, связанного с поиском кетамина, вызванного сигналами и кетаминовым праймингом после самостоятельного приема кетамина, однако до сих пор эффективность подкрепления и восстановление поиска наркотиков 2F-DCK остаются неясными. В 2016 году, опубликовав ежегодный отчет о продажах, EMCDDA впервые официально уведомила о том, что в отношении этого вещества установлен контроль.


Основные аспекты синтеза: 0,05 моль (10,4 гр) α-гидроксициклофенетил-(2-флурофенил)-N-метиламина растворили в 85 мл декалина, добавили 0,25 гр PdCl2 (3 моль%) и нагревали в течение 4 ч. Растворитель выпарили под пониженным давлением и остаток экстрагировали 160 мл соляной кислоты (10 %). К этому кислому раствору добавили 80 мл NaOH (50 %), затем добавили 120 мл хлороформа. Органический слой отделили, а водный слой дважды экстрагировали 25 мл хлороформа. Объединенную органическую фазу высушили на MgSO4. Нерастворимый материал отфильтровали, органический растворитель выпарили при пониженном давлении и получили 5,5 г (53%) чистого коричневого маслянистого фтор-кетамина.


Фармакокинетика и фармакодинамика.
2F-DCK, как и кетамин, подвергается довольно обширному метаболизму. Первоначально активный метаболит nor-2F-DCK образуется путем KBcWEr8I70N-деметилирования; эта реакция катализируется в основном цитохромами CYPB6 и CYP3A4. Деметилирование происходит стереоселективно, так как 3A4 деметилирует S-энантиомер быстрее, чем правовращающую форму, в то время как 2B6 деметилирует оба энантиомера с одинаковой эффективностью и скоростью. Далее он метаболизируется либо до дегидронор-2ФДСК под действием CYP2B6, либо до гидроксинор-2ФДСК под действием CYP2A6 и CYP2B6. Исследование сродства связывания 2B6 с ортогалогенированными аналогами кетамина показало более высокое сродство связывания с кетамином, галогенированным более крупными галогенами, и уменьшение связывания с увеличением размера галогена, Br > Cl > F > H, что коррелирует сродство связывания 2B6 и logP. Когда Cl находится в орто-положении, T1⁄2 имеет более низкие значения, в отличие от 2F-DCK (где H находится в орто-положении), который имеет самый высокий период полураспада. Таким образом, данные, полученные in vitro (включая экстраполяцию данных) и in vivo, демонстрируют явное увеличение периода полувыведения, что может быть следствием более длительного рекреационного действия описанного аналога кетамина.

Пероральная биодоступность флуорокетамина составляет всего 25-35%, а пиковые концентрации достигаются в течение 15-75 минут, что связано с интенсивным метаболизмом в печени при первом прохождении вещества. Интраназальная и интраректальная биодоступность колеблется от 45 до 65 %. Флуорокетамин быстро распределяется в тканях с высокой перфузионной способностью, включая головной мозг, и связывается с белками плазмы от 10 до 50 %, что объясняет большой объем распределения 3-5 л/кг. Период полувыведения составляет около 69 минут (в исследованиях in vitro) при Клинте ≤ 5,88 мл/мин/кг. Теоретически, при внутривенном введении период полувыведения 2F-DCK составляет около 250 минут, а общий клиренс - около 15 мл/мин. Около 85-95 % метаболитов 2F-DCK выводятся с мочой, низкие концентрации 2F-DCK выделяются с желчью и калом. 2F-DCK, как и кетамин, распределяется в основном в коре головного мозга, а его N-деметилированные метаболиты - в мозжечке и почках. Информация о количественных концентрациях флуорокетамина в других биологических жидкостях на данный момент отсутствует.

Механизм действия 2-ФДКК практически идентичен механизму действия кетамина. 2-фтордехлоркетамин (подобно кетамину) связывается JybOQz4oTW с аллостерическим фенциклидином, который расположен внутри канала NMDAR, и таким образом неконкурентно блокирует рецептор. 2-ФДКК обладает относительно большей способностью связываться с этим рецептором (в отличие от кетамина) из-за большей полярности молекулы, так как галоген во втором положении - фтор (процент связывания может достигать 95 %), а сродство может варьироваться от 0,2 до 3,5 в присутствии иона магния. Именно эта блокада лежит в основе диссоциативного анестезирующего и амнестического действия вещества, а также его антидепрессивного, анальгетического и психосоматического эффектов. Доказано, что когнитивные нарушения также связаны с ингибированием этого типа рецепторов. К сожалению, нет информации об изменчивости связывающей способности различных энантиомеров данного вещества. Из фармакодинамических характеристик в рамках исследования уровня мессенджеров вторичных клеток 2-ФДСК значительно снижает уровень экспрессии нейротрофического фактора мозга и фосфорилированного cAMP-связывающего элемента ответа в ядре аккумбенса (в отличие от кетамина). Снижение фосфорилирования CREB в NAc может объяснять блокирование NMDA-рецепторов под действием прайминга 2F-DCK.

Сигнализация D1-рецепторов и ERK/CREB в вентральном гиппокампе и медиальной префронтальной коре связана с формированием ассоциативных воспоминаний, связанных с опиатом. Напротив, при рецидиве 2F-DCK или кетамина наблюдалось увеличение экспрессии фосфорилированного ERK в NAc. Таким образом, молекулярный механизм, лежащий в основе рецидива 2F-DCK, требует дальнейшего изучения.


Клинические эффекты кетамина.
Что касается желательных положительных эффектов рекреационного применения 2-фтордехлоркетамина, то он обладает умеренным или выраженным седативным действием. Чрезвычайно выраженные эффекты, связанные со "спонтанными телесными ощущениями", с увеличением дозы нивелируются. Эйфория от употребления 2-фтордехлоркетамина описывается как легкая или умеренная. При высоких дозах нарушается общая двигательная активность и моторика, пропорционально увеличению дозы появляются эффекты "оптического скольжения", головокружение, снижается уровень тревоги вплоть до ее полного отсутствия (однако с увеличением дозы может повышаться и уровень тревоги. У некоторых пользователей уровень тревожности может нарастать даже при использовании низких доз. Это является показанием для прекращения приема). В малых и средних дозах проявляются эффекты "Концептуальное мышление", "Усиление погружения", "Повышение восприятия музыки" и "Интроспекция". Появление различных звуковых и оптических иллюзий также оценивается пользователями положительно. "Экзистенциальная самореализация" и "Повышение духовности" - субъективные личностные эффекты 2-фтордехлоркетамина. При употреблении 2-ФДКК артериальное давление повышается в среднем на 25 %, частота сердечных сокращений - на 20 %, а также сердечный выброс и потребление кислорода миокардом.

Положительный инотропный эффект связан с увеличением внутреннего потока кальция, модулируемого цАМФ. 2-ФДСК может значительно повышать давление в легочной артерии, легочное сосудистое сопротивление и внутрилегочный шунт. Гемодинамические эффекты 2-ФДКК не являются дозозависимыми, а повторное введение этого вещества вызывает меньший или даже противоположный эффект. Вероятно, механизм вышеуказанных изменений связан с тем, что 2-ФДКК подавляет функцию барорецепторов за счет воздействия на NMDA-рецепторы nucleus tractus solitarii, а также за счет симпато-нейронального выброса норадреналина.

Негативные нежелательные эффекты рекреационного использования 2-фтордехлоркетамина включают: выраженную седацию вплоть до глубокого оглушения и комы, полную потерю контроля над моторикой и сознанием, гиперсаливацию, тошноту и рвоту, снижение либидо, физической самостоятельности, нарушение мочеиспускания вплоть до полной невозможности опорожнения мочевого пузыря (в некоторых случаях цистит, гидронефроз, дизурия, появление крови в моче и другие подобные патологии, связанные с мочевыделительной системой, что является одной из основных форм токсичности 2-фтордехлоркетамина, особенно при длительном применении); также деперсонализация и дереализация, частые дежавю (некоторые потребители связывают этот симптом с положительным эффектом), невозможность логического и абстрактного мышления, спутанность сознания, неспособность сосредоточиться на конкретной задаче, нарушение кратковременной памяти (при высоких дозах - полная ретроградная амнезия), подавление личных предрассудков, психозы, синестезия, пространственная и временная дезориентация, искажение чувства времени, выраженные слуховые и зрительные галлюцинации (истинные и ложные).

Галлюцинации являются наиболее частыми и при средних и высоких дозах описываются как яркие, быстро движущиеся красочные и сложные геометрические узоры или константы формы, фракталы и цвета, организованные или дезорганизованные, бесструктурные или структурные, расположенные далеко за пределами восприятия мыслей пользователя, могут сопровождаться визуальным шумом, яркими вспышками, изображениями реальных людей, предметов. При употреблении 2-фтордехлоркетамина может развиться зависимость, однако ее потенциал достаточно низок и остается на психосоматическом уровне без физических проявлений. Также к побочным эффектам применения 2-фтордехлоркетамина относятся: анафилактические реакции (редко) и реакции гиперчувствительности, анорексия (при длительном применении), делирий, симптом "вспышки", дисфория, бессонница, диплопия, нистагм, повышение тонуса скелетных мышц и тонико-клонические судороги, повышение внутриглазного давления, брадикардия, аритмия, ларингоспазм, увеличение частоты дыхательных движений (при введении доз).


Способ применения и дозы.
При пероральном применении дозы 2F-DCK варьируют от 0,5 мг/кг до 2 мг/кг. Такой способ введения позволяет избежать раздражения слизистой оболочки носа, боли (2-фтордехлоркетамин повреждает слизистую оболочку носа сильнее, чем кетамин). Целесообразно использовать капсулы (если кетамин в виде порошка). Продолжительность действия при пероральном приеме составляет в среднем 4-5 часов, а начало действия постепенно наступает через 10-20 минут.

При интраназальном введении эффект проявляется через 5-15 минут и имеет общую продолжительность до двух часов (в среднем 4-5,5 часа). При таком способе применения легко отслеживать и контролировать свое состояние и частоту использования. Начальная (низкая) доза 2F-DCK составляет 0,1-0,4 мг/кг, средняя доза - 0,5-1 мг/кг. Дозы более 1,5 мг/кг считаются высокими и повышают риск развития побочных эффектов, галлюцинаций, ретроградной амнезии и потери сознания с угнетением дыхания.
При парентеральном введении (внутривенно и внутримышечно) дозы начинаются от 0,05 мг/кг и обеспечивают особые субъективные ощущения во время трипа 2F-DCK. Однако при увеличении дозы существует риск получить общую анестезию на кончике иглы, которая характеризуется ретроградной амнезией и невозможностью вспомнить ощущения от 2F-DCK-трипа, поэтому рекомендуется тщательное титрование или низкая начальная доза.


Особые указания, опасные взаимодействия с другими веществами.
2F-DCK не рекомендуется для рекреационного использования людям с заболеваниями щитовидной железы, почек, психическими расстройствами, инфекционными заболеваниями, опухолями или ушибами головного мозга, хроническими тяжелыми (или средней тяжести) заболеваниями сердечно-сосудистой системы, легких, печени и почек. При совместном применении 2F-DCK с этанолом, фенотиазинами, антигистаминными препаратами, любыми снотворными средствами может усиливаться угнетение центральной нервной системы, что повышает риск развития центральной дыхательной недостаточности.

2-фтордехлоркетамином не рекомендуется увлекаться людям с заболеваниями щитовидной железы, почек, психическими расстройствами, инфекционными заболеваниями, опухолями или ушибами головного мозга, хроническими тяжелыми (или средней тяжести) заболеваниями сердечно-сосудистой системы, легких, печени и почек. При совместном применении 2-фтордехлоркетамина с этанолом, фенотиазинами, антигистаминными препаратами, любыми снотворными средствами может усиливаться угнетение центральной нервной системы, что повышает риск развития центральной дыхательной недостаточности.

Низкий риск при совместном применении с 2-фтордехлоркетамином (или усиление эффектов 2-фтордехлоркетомина): грибы, LSD, DMT, DOx, NBOMes, каннабис, MDMA, мескалин, DXM, SSRIS, кофеин.
Высокий риск при совместном применении с 2-фтордехлоркетоном: амфетамины, кокаин, бензодиазепины, МАОИ, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MXE, PCP, N20.
Крайне высокий риск при совместном применении с 2-фтордехлоркетоном: алкоголь, ГОМК/ГБЛ, опиоиды, трамадол.

Людям, проходящим курс гормональной терапии, не рекомендуется рекреационное применение 2-фтордехлоркетамина в любых дозах из-за высокого риска повышения артериального давления. В некоторых случаях после приема высокой дозы 2-ФДХК может наблюдаться депрессивное состояние, ухудшение кратковременной и долговременной памяти (в том числе вербальной и зрительной). Этот когнитивный дефицит восстанавливается в течение некоторого времени без фармакологической терапии. Абсолютными противопоказаниями к применению 2-ФДСК являются: тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (например, неконтролируемая гипертония или нестабильная стенокардия), неконтролируемые психозы или шизофрения, беременность на любом сроке, тяжелые заболевания печени (цирроз, активный гепатит любой этиологии, гепатоцеллюлярная карцинома и др.)

Кокаин (бензоилметилэкгонин) - алкалоид, добываемый из листьев растения Erythroxylon, кустарника, произрастающего в горах Анд на западе Южной Америки. При обработке соляной кислотой он превращается в гидрохлоридную соль кокаина, которая легко растворяется в воде в течение 0,4 секунды. Температура его плавления составляет 195 C.

Гидрохлорид кокаина представляет собой белый (или слегка желтоватый/бежевый/кремовый) порошок или порошок с бесцветными игольчатыми мелкими кристаллами без какого-либо запаха или иногда со слабым неспецифическим запахом. Порошок имеет горький вкус; он обладает способностью омертвлять слизистую оболочку при контакте.

На рынке кокаин представлен в следующих формах: раствор гидрохлорида кокаина (4%), твердая форма (мелкий порошок или порошок в виде «камней» с мелкими кристаллами), форма линимента «кока-паста» с мягкими агрегатами (результат первичной экстракции листьев коки). Особая форма кокаина, известная как «крэк», представляет собой «свободную основу» и имеет более высокую температуру плавления. Поэтому его часто используют для курения. «Спидбол» - это смесь крэка и героина в различных пропорциях и концентрациях, используемая интраназально.

Фармакокинетика.​

Кокаин в основном метаболизируется печеночными и кишечными карбоксилэстеразами, бутирилхолинэстеразами сыворотки крови и CYP450 3A4, в результате чего образуются следующие метаболиты: метиловые эфиры экгоина (до 15 %), метилекгоил (до 60 %) и бензоил экгоин (до 80 %). Менее 10 % кокаина метаболизируется путем N-деметилирования в норкокаин, который является метаболитом кокаина со значительной фармакологической активностью. От 1 до 5 % кокаина вообще не метаболизируется и выводится с мочой в неизмененном виде.

Период полувыведения гидрохлорида кокаина составляет 0,5-1,5 часа, а период полувыведения его метаболитов - около 3-5 часов. Биодоступность кокаина превышает 90 % при внутривенном или ингаляционном (курение) употреблении. При интраназальном применении его биодоступность достигает лишь 80 %, при пероральном - до 20 %. Объем распределения составляет 2,7 л/кг, и около 90 % кокаина связывается с белками плазмы.

Механизм действия.​

Кокаин оказывает комплексное воздействие на периферическую симпатическую систему и центральную нервную систему. Основные центральные эффекты кокаина достигаются за счет блокирования обратного захвата нейронами моноаминов (конкурентное связывание с моноаминовыми транспортерами) в пресинапсе, что приводит к накоплению нейромедиаторов в синаптических щелях (в основном дофамина, норадреналина и серотонина). Местный анестезирующий эффект кокаина связан с конкурентным блокированием быстрых потенциал-зависимых натриевых каналов периферической нервной системы, снижая скорость поляризации и амплитуду потенциала действия, тем самым временно нарушая проведение нервного импульса.

Способ применения и дозы.​

Расчет интраназальных доз производится по весу с учетом градации выраженности и продолжительности эффектов:

1. Низкая - 0,3 мг/кг.

2. Средняя - 0,9 мг/кг.

3. Высокая - 1,5 мг/кг.

Чем выше дозировка, тем сильнее выражены побочные эффекты. При таком способе применения часто повреждается слизистая оболочка полости носа и ротоглотки, что приводит к краткосрочным побочным эффектам, связанным с ринитом, синуситом, воспалением околоносовых пазух, и долгосрочным, связанным с перфорацией носовой перегородки, гнойными заболеваниями ЛОР-органов.

Поэтому очень важен правильный уход за полостью носа и рта, который включает в себя промывание специальными растворами, использование кремов, дыхательную гимнастику, орошения специальными назальными спреями. Проявление действия кокаина при таком способе применения составляет до 5 минут, пик эффектов и плато - до 30 минут, общая продолжительность действия - 70-90 минут.

Настоятельно рекомендуется внутривенно использовать только чистые или очищенные растворы, в идеале - раствор кокаина гидрохлорида 40 мг/мл. К наиболее частым осложнениям данного способа применения относятся флебиты или тромбофлебиты, которые требуют специальной консервативной терапии с использованием кремов, венотоников и иногда антикоагулянтов, а также специальных инструментальных ультразвуковых методов обследования.

При пероральном применении дозировка кокаина обычно составляет 2-2. 5 мг/кг, учитывая низкую биодоступность. Пероральный прием предполагает использование желатиновых капсул, содержащих кокаин или гидрохлорид кокаина, растворенный в воде (желательно теплой) в определенной дозировке за один прием. При таком способе применения эффекты гораздо менее выражены, но их продолжительность может быть более длительной. Метод ингаляции подходит для крэка. Эффект наступает мгновенно, как и при внутривенном введении, однако его продолжительность остается небольшой.

Клиническая картина интоксикации, вызванной употреблением кокаина:​

1. Эйфория и ощущение повышенной энергии;

2. Длительное бодрствование;

3. Грандиозные идеи или действия;

4. Жестокое или агрессивное поведение;

5. Предвзятое отношение к подтверждению;

6. Лабильность настроения;

7. Поведение, характеризующееся повторяющимися стереотипами,

8. Слуховые, зрительные или тактильные иллюзии;

9. Искажение личности

Кроме того, для постановки диагноза у людей, употребляющих кокаин, должно быть не менее двух из следующих признаков:

1. Тахикардия;

2. Артериальная гипертензия;

3. Потливость и лихорадочный озноб;

4. Тошнота или рвота;

5. Мышечная слабость;

6. Боль или дискомфорт за грудиной;

7. Психомоторное возбуждение;

8. Расширение зрачков.

Симптомы кокаиновой интоксикации в основном включают признаки осложнений со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем. Нарушения дыхания развиваются реже.

Сердечные расстройства: при приеме малых доз наиболее распространены гипертония и тахикардия. Возможна также начальная брадикардия, обусловленная повышением парасимпатического тонуса. Аритмии (часто суправентрикулярные) могут быть вызваны симпатическим кризом или блокадой быстрых натриевых каналов. Ишемия и инфаркт миокарда вызываются спазмом коронарных сосудов, который достигает максимума через 30 минут после интраназального употребления кокаина и совпадает с пиком концентрации наркотика в крови. Дальнейший спазм коронарных сосудов может развиться через 90 минут, что связано с накоплением метаболитов кокаина. Повышение агрегации тромбоцитов приводит к образованию тромбов в коронарных сосудах. Кроме того, повышается потребность миокарда в кислороде. Редким осложнением является разрыв аорты.

Осложнения со стороны центральной нервной системы: судороги наблюдаются у 2-10 % пациентов, поступающих в больницы с кокаиновой интоксикацией. Обычно судороги развиваются через 1,5 часа после интоксикации, но в некоторых случаях судороги возникают через 12 часов. Возможны случаи преходящих нарушений мозгового кровообращения, ишемического инсульта, геморрагического инсульта, субарахноидального кровоизлияния.

Осложнения со стороны дыхательной системы: при курении кокаина в редких случаях наблюдаются пневмоторакс, пневмомедиастинум, некардиогенный отек легких.

Осложнения, связанные с употреблением кокаина.​

Наиболее распространенными симптомами передозировки являются следующие.

1. Интенсивная головная боль (локализованная или нелокализованная, часто пульсирующая), возникающая через 10-30 минут после употребления и продолжающаяся более получаса, часто сопровождающаяся тошнотой и рвотой.

2. Боль за грудиной, дискомфорт в левом подреберье, в области грудной клетки слева, иррадиация боли влево, в левую верхнюю конечность, левую ключицу, снижение поверхностной чувствительности в левых отделах.

3. Панические атаки, психозы, тревога, деперсонализация/дереализация.

4. Увеличение частоты пульса более 110 в минуту, повышение артериального давления более 140/95 мм рт. ст.

5. Повышение температуры тела более чем на 37,5 С и гипертермия, длящаяся более одного часа после применения.

6. Мелкий тремор, судороги, нарушение сознания вплоть до комы.

7. Острый коронарный синдром.

8. Внезапная сердечная смерть.

9. Серотониновый синдром.

Взаимодействие кокаина с другими веществами, противопоказания к применению.​

Правило «не-АДИОС»:

Безалкогольные - не рекомендуется употреблять с алкоголем.

Недиссоциативные - не рекомендуется использовать с диссоциативными препаратами.

Non-iMAO - не рекомендуется использовать с ингибиторами моноаминоксидазы.

Non-Opiates - не рекомендуется использовать с агонистами опиоидных рецепторов.

Нестимуляторы - не рекомендуется использовать со стимуляторами.

1. При совместном употреблении кокаина с препаратами из группы ингибиторов ФДЭ-5 повышается риск развития побочных эффектов обоих веществ. Наиболее распространенные побочные эффекты: сильная головная боль спастического характера, тошнота. Частота развития тяжелых критических состояний низкая.

2. При употреблении кокаина вместе с марихуаной существует риск возникновения повышения артериального давления, головной боли, мелкого тремора, сухости во рту. Вероятность развития тяжелых критических состояний низкая.

3. При употреблении кокаина с нейролептиками/транквилизаторами высок риск нивелирования основных эффектов кокаина. Вероятность развития тяжелых критических состояний низкая (в случаях, когда нет противопоказаний к приему нейролептиков).

4. Не рекомендуется употреблять кокаин во время лечения антибактериальными, противовирусными и противогрибковыми препаратами, гормональными средствами, антикоагулянтами.

5. Не рекомендуется употреблять кокаин во время любых хирургических манипуляций, а также в период до и после них в течение определенного периода (период определяется индивидуально).

6. Не рекомендуется употреблять кокаин, если у вас диагностированы какие-либо заболевания сердечно-сосудистой системы, почек, печени, легких, центральной нервной системы.

7. Не рекомендуется употреблять кокаин во время беременности и кормления грудью.

Время обнаружения кокаина:​

1. Примерный срок обнаружения кокаина в моче после однократного употребления составляет 2-3 дня, систематического употребления - до 10 дней (сроки варьируются в зависимости от многих факторов).

2. Приблизительный срок обнаружения кокаина в сыворотке крови составляет 1-36 часов.

3. Примерный срок обнаружения кокаина в слюне - до 24 часов, в волосах - до 90 дней.

Многие люди убеждены в существовании чудо-таблетки, которая наделяет мозг силой Эдди из фильма «Области тьмы». Google приводит к группе препаратов под названием «ноотропы». Мы объясняем, что это такое, существуют ли вещества, способные наделить нас сверхчеловеческими способностями к запоминанию информации - и если нет, то как фармакология может быть полезна для ума.

Наша память и сознание - это набор связей между нейронами, и эти связи могут быть стабильными и нестабильными, постоянными и временными. Одним из видов таких связей является долговременная потенциация, когда частая стимуляция нейрона, «принимающего» импульс, увеличивает силу его ответа.

На биохимическом уровне это проявляется в том, что рецепторы для сигнальных веществ (нейротрансмиттеров) на поверхности «принимающего» нейрона имеют повышенную плотность и ионную проводимость. Однако это лишь один из немногих описанных механизмов памяти.

Этот механизм был открыт сравнительно недавно, но уже с середины XX века ученые пытались изобрести вещества (или схемы их получения), которые бы повышали способность людей к запоминанию или активизировали мозг на 100%.

Обычно для этого использовались производные амфетамина и другие психостимуляторы: считалось, что после повышения бдительности и реакции улучшится и перенос информации из кратковременной памяти в долговременную. Как оказалось, это не совсем так: информация, усвоенная под действием психостимуляторов, сохраняется в памяти лишь на короткое время.

На практике это выглядит так - студент что-то выучил, принес на экзамен и почти сразу забыл.

Забавный факт: препараты, тормозящие запоминание, известны с древности. Примером может служить Atropa belladonna - растение, из которого впервые был выделен атропин. Кроме того, первые антипсихотики (хлорпромазин) и антигистаминные препараты (антегран), известные с 1940-1950-х годов, также значительно затрудняли запоминание.

Пирацетам и появление ноотропов.​

Все изменилось в 1960-х годах, когда румынский химик Корнелиу Э. Джурджа изобрел пирацетам и ввел в классификацию лекарств термин «ноотроп».

По мнению Корнелиу Джурджиа, ноотропный препарат должен обладать следующими свойствами.

Улучшение памяти и процессов обучения.

Защита от неблагоприятных факторов (электрические припадки, шок, гипоксия) и воздействия химических веществ (например, барбитуратов или холинолитиков, таких как скополамин), которые негативно влияют на процессы памяти.

Усиление корковых и подкорковых функций.

Отсутствие эффектов, присущих другим группам препаратов (стимуляция, седация).

Крайне низкая токсичность.

Как ни странно, большинство из этих свойств относится и к пирацетаму. Но это не точно: по современным данным, пирацетам защищает только от гипоксии и поражения электрическим током.

«Ноотропные» свойства и способность ускорять восстановление при ишемическом инсульте пирацетам демонстрирует только в мета-анализах клинических испытаний. По сути, это очередное насилие над статистикой, когда первичные данные пациентов недоступны для анализа, а данные «подгоняются» под нужный результат.

По сути, пирацетам (особенно в тех количествах, которые употребляют студенты) приносит больше вреда, чем пользы: он снижает уровень фактора свертываемости крови на 30-40%.

Псевдостимулятор фенилпирацетам.​

Всем вам известен такой «аптечный стимулятор», как фенилпирацетам. Многие внушаемые люди даже сравнивали его действие с классическими психостимуляторами, описывая его «очень сильное психостимулирующее» свойство, но это ложь.

Действительно, фенилпирацетам является ноотропом: он опосредованно повышает плотность NMDA-рецепторов и тем самым ускоряет формирование долговременной потенциации.

Но «агрессивность» обусловлена тем, что он напрямую действует на никотиновые холинорецепторы: их активация способствует выбросу катехоламинов (в основном норадреналина) из надпочечников в кровь.

Примечание: препарат был снят с производства в начале 2018 года из-за патентных споров между изобретателями и компанией-производителем. Суть претензий сводилась к тому, что компания отказывалась разрабатывать новые лекарственные формы фенилпирацетама. Хотя ходят слухи, что у создателей есть в запасе несколько проверенных суперноотропов, которые ждут своего часа, чтобы выйти на рынок.

Стоит упомянуть и о мемантине - многие считают его ноотропом, поскольку он назначается пожилым людям на тяжелых стадиях болезни Альцгеймера. На здоровый мозг его влияние ничтожно мало.

А если учесть, что по структуре он является «младшим братом» мидантана (и связывается с дофаминовыми рецепторами едва ли не лучше, чем с NMDA), то при приеме высоких доз вместо улучшения способности к запоминанию может возникнуть поражение печени и психоз с галлюцинациями.

Другие интересные вещества.​

А теперь пора немного отойти от того, что можно купить в аптеках, и перейти к тому, что вы можете, на свой страх и риск, заказать в Интернете. Сразу предупреждаю: многие из веществ, о которых пойдет речь ниже, были протестированы лишь на узкой выборке неофициальных добровольцев. Эффекты субъективны, вред неизвестен, а дозировки - на глаз.

Лузиндол - это антагонист мелатониновых рецепторов: человек не хочет спать, его мозг просто теряет ощущение необходимости сна. Естественно, за этот период бодрствования (2-3 дня) человек может усвоить достаточно большой объем информации без особого вреда. Кроме того, пользователь не будет испытывать синдрома отмены после и гиперактивности в период действия, так как синаптический пул нейромедиаторов в этом случае истощается гораздо медленнее, чем при использовании психостимуляторов.

Также в списке экспериментальных препаратов стоит упомянуть перспективную группу «гипермнестетиков», а точнее, двух ее представителей - PRL-8 и IDRA-21. Первый из них я бы не рекомендовал: механизм действия неизвестен, нет данных о токсичности при постоянном применении и, что самое опасное, не доказано, что он защищает способность к запоминанию от неблагоприятных факторов, то есть не устраняет негативное влияние скополамина на память.


ИДРА-21 - защищает от амнезии, вызванной скополамином, имеет четкий и понятный механизм действия. Но при передозировке превращается в нейротоксичное вещество, вызывающее гибель нейронов из-за нарушения кальциевого обмена (так называемая эксайтотоксичность).

Если вы по-прежнему любите выпить и часто подвергаете свой мозг чрезвычайно широкому спектру негативных воздействий (например, метаболитам этанола или стрессу), вам может помочь препарат LM22A-4. На сегодняшний день это единственный индуктор синтеза BDNF, который защищает нервные клетки от прямого воздействия нейротоксичных веществ и эффективность которого была экспериментально проверена.

А вот следующее вещество, хотя и оказывает положительное влияние на нейрогенез, но в дозах 0,5-3 мг оказывает разрушительное действие на психику и восприятие реальности. Это DOI, он же 2,5-диметокси-4-йодоамфетамин. В ходе исследований ученые выяснили, что это вещество способствует образованию так называемых «дендритных шипов» - заготовок для синапса, основы связи между нейронами. К сожалению, не известны дозы вещества, которые бы повышали пластичность синапсов, не вызывая при этом галлюциногенных эффектов.

В качестве вывода можно добавить, что чудо-таблетки для мозга - это миф, и если человек просто дурак, ему не поможет вся мощь современной фармакологии.

Определение — что такое наркотические вещества​

Наркотические вещества — химические соединения, которые первоначально изменяют сознание и физическое состояние человека, а впоследствии вызывают психическую и физическую зависимость.
Слово “наркотик” пришло в русский язык из греческого в переводе означает “приводящий в оцепенение”. Такой термин впервые употребили выдающиеся античные врачи Гиппократ и Гален. Современное толкование наркотиков подразумевает запрещенные к немедицинскому использованию вещества, изменяющие психическое состояние человека.
В России в список самых распространенных видов современных наркотиков включены средства природного или синтетического происхождения, которые отвечают следующим критериям:

• медицинским — влияют на психику, в связи с чем употребляются с целью получить психотропный эффект;
• социальным — употребление с немедицинской целью вредит потребителю и всему обществу в целом;
• юридическим — виды наркотиков и их влияние соответствуют официальному перечню наркотических средств.

В народе и средствах массовой информации наркотиком называют любое вещество или занятие, без которого у человека появляется эмоциональная неустойчивость и повышенная конфликтность (например, при игровой, религиозной зависимости, патологической привязанности к телевидению, Интернету). К отдельному типу наркотиков относятся также частично запрещенные медикаментозные препараты, алкоголь и никотин.

Опиаты​

Опиаты, если сказать кратко — вид наркотиков, которые получают из растения опиумного мака. В медицинских целях официально используется мощное обезболивающее и противокашлевое действие таких лекарственных препаратов, как морфин, фентанил, кодеин, в криминальных — подпольно синтезируется героин.
Эффект от применения опиатов зависит от дозы. Помимо утраты болевой чувствительности при введении в организм наступают эйфория, спутанность сознания, нарушаются внимание и память.
Основные симптомы зависимости:

• преобладание угнетенного настроения;
• депрессия и апатия, которые неожиданно сменяются периодами благодушия и необъяснимой радости;
• выраженная сонливость;
• частая тошнота и рвота;
• покраснение глаз;
• расширение зрачков, отсутствие их реакции на свет.

Постоянное употребление опиатов обязательно вызывает стойкую зависимость, ухудшает работу сердечной мышцы, повреждает клетки мозговой коры. При передозировке угнетается дыхательный центр, человек умирает от остановки дыхания и удушья.

Каннабиноиды​

К этому виду наркотических средств относятся растительные препараты, продукты переработки соцветий и листьев конопли (каннабиса). К ним относятся самые популярные виды наркотиков, которые курят. Это:

• марихуана — высушенные конопляные стебли и листья;
• анаша (гашиш) — спрессованная смола из растения для курительных смесей.

Основное действие каннабиноидов — психоактивное. При попадании в клетки мозга высвобождается большое количество дофамина — гормона удовольствия. Для человека, употребляющего такие наркотики, характерны:

• эйфория — ощущение безмятежного счастья, благодушия;
• приступообразный кашель;
• покраснение и сухость глаз;
• учащенный пульс, перепады кровяного давления;
• слуховые и зрительные галлюцинации;
• головокружения и обморочные состояния.

Употребление этого вида наркотиков и их последствия связаны с психофизической зависимостью, выраженной абстиненцией и значительным снижением умственных способностей. Типичны провалы в памяти, эмоциональная неуравновешенность, невозможность сконцентрировать внимание.
Передозировка опасна рискованным поведением, возникновением психозов, судорог.

Психостимуляторы​

В классификации наркотических средств психостимуляторы объединяются по принципу их действия на нервную систему человека. В этой группе находятся разные виды наркотиков, которые способны:

• повышать умственные и физические возможности;
• улучшать работоспособность и снимать усталость;
• существенно уменьшать потребность во сне.

К таким веществам относятся синтетические амфетамины, кофеин, никотин, кокаин. Все они ведут к стойкой зависимости.
Признаки употребления психостимуляторов:

• возбужденное состояние, неусидчивость;
• беспочвенная радость, чрезмерная общительность;
• отсутствие сна;
• постоянно расширенные зрачки;
• приступы сердцебиения, гипертония;
• галлюцинации.

При длительном употреблении возникают вторичное слабоумие, грубые дефекты иммунитета и частые инфекционные болезни, потеря зрения, почечная и печеночная недостаточность.

Галлюциногены​

Галлюциногенные виды наркотиков и их действие связаны с аномальным восприятием действительности, измененным сознанием и мышлением. Привлекают быстрый эйфорический эффект, возможность испытать необычные ощущения.
Наиболее известны ЛСД, псилоцибин, экстази, мескалин, фенциклидин (“ангельская пыль”). Из официальных медикаментов похожим действием обладают кетамин (средство для наркоза), атропин, скополамин.
В течение 2-12 часов от момента приема сохраняются:

• полная дезориентация в пространстве;
• зрительные, обонятельные, слуховые галлюцинации;
• повышенная температура тела;
• дрожь в руках и ногах;
• невнятная речь;
• двоение в глазах.

Больного выдают неадекватное поведение, возбужденное состояние, отсутствие логики в действиях и словах. Отдаленные последствия напоминают проявления шизофрении с бредовыми идеями, паническими атаками, вторичным слабоумием.

Снотворно-седативные средства​

Существуют виды наркотиков, которые часто применяются в современной медицине в качестве успокоительных и снотворных препаратов. Дополнительный эйфорический эффект у них возникает в случае превышения терапевтической дозы в несколько раз.
Чаще всего злоупотребляют препаратами бензодиазепинового ряда (диазепамом, феназепамом, седуксеном), производными барбитуровой кислоты (фенобарбиталом).
Вскоре после приема завышенной дозы появляются:

• двигательная заторможенность;
• чувство невесомости и полета;
• неоправданно хорошее настроение.

Состояние человека уже через месяц употребления различных видов наркотических таблеток напоминает алкогольное опьянение. Появляются и симптомы абстиненции с головными и суставными болями, нарушениями дыхания и кровообращения, иллюзиями и галлюцинациями, не купирующиеся судорогами.
Опасны отдаленные последствия зависимости:

• депрессивный психоз;
• стойкие галлюцинации;
• расстройства сердечной деятельности;
• снижение интеллекта.

Летучие наркотически действующие вещества​

В классификацию наркотиков вошли продукты химической промышленности, бытовой химии, которые при вдыхании вызывают опьяняющий эффект с кратковременной эйфорией и зависимостью в дальнейшем.
Типичные представители летучих соединений — различные лаки, краски и растворители к ним, бензин, клеящие смеси с толуолом, ксилолом, пятновыводители.
Заподозрить патологическую привычку можно по таким признакам:

• средний возраст токсикомана — 8-15 лет;
• очень шумное, вызывающее поведение группы детей;
• слабый запах химикатов от волос и одежды;
• землистый оттенок кожи, отечное лицо, ломкость и сухость волос.

Опасное увлечение чревато отставанием в умственном и физическом развитии, резким снижением зрения и обоняния, тяжелыми хроническими бронхитами, токсическим поражением печени и почек.

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Аптечные наркотики​

Еще один вид наркотических веществ — медикаменты, которые можно приобрести в аптеке для лечения острых или хронических заболеваний.
Подпольные производители наркотиков приспособились использовать их в качестве исходного материала для создания сильнодействующих психоактивных препаратов.
Наркоподобным эффектом обладают:

• обезболивающие таблетки и растворы для инъекций;
• противовирусные препараты в сверхвысоких дозировках (в 10 и более раз выше лечебных);
• антидепрессанты;
• глазные капли для расширения зрачков.

В зависимость часто попадают не только молодые люди, но и пожилые. Они приобретают одновременно 3-5 препаратов, которые взаимно усиливают наркотический эффект.
При систематическом применении таких средств возникают расстройства сознания и судороги, быстро прогрессируют сердечно-сосудистые заболевания, наблюдаются приступы паники, галлюцинации, постоянная тошнота и рвота.

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Классификация по происхождению​

Наркотические вещества присутствуют в живой природе, издавна используются человеком для лечения болезней или проведения религиозных обрядов. Свойство вызывать зависимость обнаружено у сотен химических веществ, изначально синтезированных для промышленных и бытовых целей.

Синтетические наркотики​

Искусственно созданные психотропные вещества вызывают психическую и физическую зависимость, разрушающе действуют на весь организм.
Наибольшую опасность представляют:

• амфетаминовые соединения — “скорость” на основе эфедрина и “экстази” — лишают сна, временно бодрят;
• соли с похожими эффектами — кристаллики добавляют в напитки;
• курительные смеси — спайсы с каннабиноидами, вызывают галлюцинации.

Главная опасность таких наркотиков — непредсказуемые последствия, у каждого человека разные. Это и психозы, и уменьшение умственных способностей, и частые инфекции, болезни сердца, бесплодие, импотенция.

Растительные наркотики​

Наркозависимые люди считают их безвредными веществами, т.к. они изготовлены “на травах”. В действительности растительные препараты ведут к такой же стойкой зависимости, также разрушают все органы и системы.
Различают:

• производные марихуаны (“шишки”, гашиш, анаша);
• опиаты (морфин и кодеин из мака);
• галлюциногены (мескалин из кактусов, псилоцибин из грибов).

Единственное отличие растительных наркотиков — относительная дешевизна и простота получения.

Классификация по силе действия​

Деление наркотиков на слабые и сильные очень условно и в официальной медицинской литературе не используется.

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Легкие наркотики​

Условно выделяют несколько видов “легких” наркотиков по таким признакам:

• Влияют на человеческий организм менее агрессивно. Быстро вызывают психическую зависимость (физическая появляется позже, как например, у солей). Иногда наркоманы умирают раньше, чем разовьется физическое пристрастие.
• Отсутствуют в списке запрещенных средств. Фактически такое отсутствие временное, т.к. число вновь синтезируемых препаратов растет и уже достигло нескольких сотен. Новые наркотики такие же опасные, как и известные давно.
• Используются для повышения выносливости и работоспособности — это “клубные” препараты для вечеринок. К ним относятся курительные смеси (например, GWH — синтетический аналог марихуаны, внешне похожий на пищевую соду).

Тяжелые наркотики​

Многочисленные виды “тяжелых” наркотиков считаются наиболее опасными, т.к. практически сразу встраиваются в обмен веществ и служат причиной выраженной психофизической зависимости и абстиненции. Это производные морфина — героин, метадон, а также амфетамины и кокаин.
В отличие от “легких” наркотических соединений:

• достаточно 1-2 доз для развития всего комплекса специфических симптомов абстинентного синдрома;
• отмена препарата ощущается как невыносимое физическое страдание;
• излечение от зависимости достигается с большим трудом и не всегда успешно;
• при отсутствии своевременной терапии возникают смертельные осложнения.

Виды наркотиков по способу употребления​

Независимо от пути поступления наркотика в организм последствия оказываются очень серьезными.
Вдыхание через нос свойственно начинающим наркоманам. Эйфория наступает быстро, так же быстро поражаются дыхательные пути. Характерны постоянный насморк, слезоточивость, краснота глаз и носа.
Ингаляция наркотика — курение или вдыхание в пакете — очень скоро изменяет сознание и поведение, затрудняет дыхание, вызывает необратимые психические расстройства.
Прием таблеток или порошков внутрь — обычный способ употребления барбитуратов. На фоне зависимости появляется язвенное поражение пищевода и желудка, воспаление в кишечнике, кровоточивость слизистых.

Сублингвальный путь поступления наркотиков — рассасывание их во рту (таблетки-барбитураты, пакетики насвая под язык). Воспаляется слизистая полости рта, вслед за стоматитом и глосситом появляются новообразования.
Инъекционное введение в вену используется для вызывания быстрого эффекта препаратов, чаще опиатов. Сосуды склерозируются, что сопровождается тромбозами, воспалениями, омертвением участков вен, тяжелыми инфекциями.

Литература​

1. Семенова Н. В. Заболеваемость наркоманией и алкоголизмом в Российской Федерации в первых двух десятилетиях XXI века // Социальные аспекты здоровья населения. — 2022;
2. Невирко А.Д. Понятие и классификация наркотических средств в легальном обороте. — Вестник Сибирского юридического института ФСКН России: №1 (22), 2016;
3. Табаков А.В. Криминалистические классификации наркотических средств, психотропных веществ и их аналогов по основаниям, связанным с технологией изготовления. — Правовые вопросы таможенного дела: история, теория, практика: Собрание законодательства Российской Федерации, 17.07.1998 г.

Введение.​

Хотя в природе существует около 113 каннабиноидов, обнаруженных в растениях каннабис и конопля, существуют также синтетические соединения, которые можно изготовить. Тем не менее, некоторые потребители с сомнением относятся к синтетическим продуктам. Стоит отметить, что синтетические каннабиноиды все же могут оказывать благоприятное воздействие. Однако мы хотели бы познакомить вас с новым веществом, которое естественным образом встречается в растениях конопли и каннабиса. THCjD - это необычный, мощный каннабиноид, который встречается в природе и может заинтересовать авантюрных потребителей, ищущих свежих, благоприятных психоактивных ощущений.

Что такое THCjD?​

Как уже говорилось, THCjD - это октиловый каннабиноид, который встречается в естественном виде в растениях конопли и каннабиса. Однако лишь недавно достижения аналитической химии дали нам инструменты для обнаружения редких каннабиноидов, таких как THCjD.

Важно подчеркнуть, что THCjD значительно мощнее традиционного и хорошо известного психоактивного каннабиноида, дельта-9 ТГК. Почему так происходит? Термин «октил-каннабиноид» означает каннабиноид с алкильной боковой цепью, состоящей из восьми атомов углерода. Наличие этой 8-звенной алкильной боковой цепи увеличивает сродство ТГК к рецепторам CB1 в мозге, делая его в 19 раз сильнее, чем дельта-9 ТГК, и более чем в 25 раз сильнее, чем дельта-8 ТГК.

Эти фундаментальные различия в молекулярной структуре являются основной причиной того, что THCjD дает столь выраженные и сильные эффекты, о которых вы можете узнать из приведенной ниже информации.

Как извлекается THCjD?​

Несмотря на теоретическую возможность прямого извлечения THCjd, стоит отметить, что зрелые цветы конопли содержат относительно низкую концентрацию THCjd, составляющую около 1% от общего каннабиноидного состава растения. Преобладающий метод производства продуктов с ТГКjd, представленных на рынке, заключается в преобразовании CBD в ТГКjd посредством процесса изомеризации.

Эффекты THCjd.​

Опытные любители каннабиса с повышенной толерантностью, несомненно, найдут большую пользу в эйфорических эффектах THCjD. Согласно анекдотическим данным, наиболее распространенные эффекты, приписываемые THCjD, включают в себя.

Эйфория

Радость

Спокойствие/релаксация

Психическое и физическое облегчение.

Хотя THCjD появился в индустрии сравнительно недавно, потребители, попробовавшие продукты с его содержанием, с энтузиазмом отмечают его отличительный кайф от других известных каннабиноидов.

Он вызывает глубокие ощущения удовлетворенности и спокойствия, насыщая тело чувством облегчения. Многие люди, пробовавшие его, сравнивают ощущения с другими каннабиноидами, такими как THC-P, который, по оценкам, примерно в 30 раз мощнее традиционного дельта-9 ТГК.

THCjD дает продолжительный, стойкий кайф, который длится от 1 до 4 часов, в зависимости от дозировки и индивидуальной переносимости. В любом случае, THCjD может стать отличным вариантом для опытных пользователей, которые ищут более мощные ощущения.

Побочные эффекты THCjd.​

Если вы примете больше, чем нужно, у вас могут возникнуть следующие побочные реакции.

Сухость во рту

Покраснение глаз

Тревога

Паранойя

Галлюцинации

Потеря памяти

Тошнота и недомогание

Повышенное сердцебиение

Спутанность сознания

Проблемы с координацией.

Преимущества THCjD.​

Считается, что благодаря более высокой потенции по сравнению с дельта-9 ТГК THCjD обладает заметными преимуществами, потенциально способствуя как физическому, так и психическому благополучию. Что касается физического состояния, то люди, страдающие от хронических болей и воспалений, особенно пациенты медицинских учреждений, могут найти значительное облегчение в глубоком расслабляющем эффекте THCjD. Он способен успокаивать тело, вызывая сильные ощущения комфорта и расслабления, что делает его ценным средством для борьбы с бессонницей.

Учитывая его повышенную эффективность по сравнению с дельта-9 ТГК, THCjD также представляет собой перспективный вариант для людей, страдающих психическими заболеваниями, такими как депрессия, посттравматическое стрессовое расстройство и различные расстройства настроения. THCjD способен значительно успокоить разум. Однако важно отметить, что большие дозы могут привести к повышенной тревожности и паранойе, особенно у людей с низким уровнем толерантности.

Легален ли THCjD?​

Легальный статус THCjD находится в несколько двусмысленном положении, несмотря на то, что по сравнению с дельта-9 ТГК он обладает высокой потенцией. Согласно федеральному законодательству, дельта-9 ТГК считается незаконным, если в продукте не содержится 0,3 % или менее в пересчете на сухой вес. Однако отдельные штаты (США) могут по-своему решать вопросы, связанные с федеральным законодательством. Интересно, что THCjD, будучи отличным от Delta-9 THC, подпадает под действие федерального закона.

Приведет ли THCjD к положительному тесту на наркотики?​

Действительно, существует значительная вероятность того, что THCjD будет зарегистрирован в тесте на наркотики. Это связано прежде всего с тем, что обычные тесты на наркотики не различают различные изомеры ТГК; они обнаруживают исключительно один метаболит - ТГК-COOH, который остается неизменным во всех вариантах ТГК.

Заключение о THCjD.​

THCjD остается загадкой, поскольку это недавно обнаруженный каннабиноид, не имеющий всесторонних научных исследований для выяснения его эффектов, преимуществ и профиля безопасности. Наше понимание THCjD в основном зависит от его сравнения с дельта-9 ТГК. Мы можем констатировать, что THCjD способен вызывать сильную эйфорию, глубокое расслабление, избавлять от боли и стресса.

Тем не менее, учитывая, что THCjD примерно в 19 раз мощнее дельта-9 ТГК, даже опытным пользователям следует соблюдать повышенную осторожность. Тем, кто только начинает знакомство с психоактивными каннабиноидами, рекомендуется начать свой путь с более мягких изомеров, таких как дельта-8 и дельта-10 ТГК. Если вы решили поэкспериментировать с THCjD, убедитесь, что вы приобретаете его у надежных продавцов, которые могут предоставить актуальные заключения сторонних лабораторий, гарантирующие качество и безопасность продукта.

Разные способы употребления каннабиса обеспечивают поступление в организм разного количества каннабиноидов. Есть разница между курением косяка, чаши, бонга или тунца и употреблением съедобных продуктов или небольшого количества настойки (или масла), содержащей ТГК. Также есть разница между употреблением концентратов каннабиса, использованием трансдермальных пластырей, кремов, лосьонов или других средств местного действия.

Что такое биодоступность?​

Когда вы употребляете продукт конопли, будь то Δ9-тетрагидроканнабинол (ТГК) или каннабидиол (CBD), сколько на самом деле усваивается вашим организмом? Если на продукте указано, что он содержит 20 мг ТГК, и вы принимаете его целиком, то считайте, что вы употребили 20 мг ТГК, верно? Увы, это не так.

При попытке понять, как каннабис усваивается и метаболизируется в организме, ключевым является понимание биодоступности. По сути, биодоступность определяет эффективность лекарств, давая нам представление о том, сколько и как быстро принимаемый медицинский каннабис становится активным в предполагаемом месте физиологической активности. Базовым уровнем биодоступности для любого вещества является внутривенное введение. Любой препарат, принятый таким образом, обладает 100-процентной биодоступностью, поскольку вещество сразу же всасывается в кровь. Однако в настоящее время не существует лекарственной формы каннабиса для внутривенного введения, поэтому медицинскому каннабису, принимаемому пациентами, приходится преодолевать различные биологические барьеры в зависимости от способа введения.

Согласно словарю Merriam Webster Dictionary, биодоступность описывается как «степень и скорость, с которой вещество (например, лекарство) всасывается в живую систему или становится доступным в месте физиологической активности». Это означает, что если продукт обладает высокой биодоступностью, вы получите больше пользы от него по сравнению с продуктом с низкой биодоступностью. Существует несколько сложных метаболических факторов, которые влияют на биодоступность различных методов. Иногда эти факторы отличаются в зависимости от метаболизма и уровня ферментов у конкретного человека по сравнению с другими.

Когда человек употребляет ТГК с определенным уровнем биодоступности, он может проглотить только 30% активного вещества, которое он только что проглотил. Считается, что остальное выводится организмом в виде отходов, однако некоторые каннабиноиды и их метаболиты биоаккумулируются в организме в зависимости от частоты и метаболических факторов. Именно поэтому знание биодоступности различных способов употребления может быть очень ценным для любителей ТГК, пытающихся найти подходящий режим приема.

Биодоступность марихуаны и методы дозирования.​

Каннабис содержит сотни молекулярных соединений, известных как терпены и каннабиноиды. Наиболее изученные каннабиноиды включают ТГК, КБД и КБН. Исследования содержания каннабиноидов в марихуане остаются ограниченными, и есть данные, подчеркивающие влияние биодоступности в зависимости от способа доставки.

При определении биодоступности вещества необходимо учитывать следующие ключевые факторы.

Формула

Взаимодействие с другими веществами

Состав

Кровоток

Состояние пищеварения

Способ доставки или употребления играет одну из важнейших ролей в определении биодоступности марихуаны.

Шесть основных способов употребления: ингаляционный, сублингвальный, пероральный, внутривенный, трансдермальный и с помощью суппозиториев. Известно, что многие люди имеют различные предпочтения относительно того, какой способ доставки им больше нравится. Кто-то предпочитает курение или испарение, а кто-то - более быстрые методы всасывания, такие как сублингвальные инфузии (масло). Учитывая все это, давайте рассмотрим эти способы употребления каннабиса и посмотрим, как различаются показатели биодоступности.

Пероральный прием ТГК.​

Согласно большому обзору фармакокинетики каннабиноидов, пероральная биодоступность составляет от 4 до 20%, а пиковая концентрация ТГК колеблется от 4,4 до 11 нг/мл примерно через 2-4 часа после приема печенья, содержащего 20 мг ТГК. Доктор Хьюстис говорит, что «различная абсорбция, желудочное расщепление препарата и значительный метаболизм первого этапа до активного 11-гидрокситетрагидроканнабинола и неактивных метаболитов в печени» могут быть основной причиной того, что этот способ потребления обеспечивает такую низкую биодоступность. Когда каннабис принимается перорально и подвергается первопроходному метаболизму, 50 % метаболизируемого ТГК расщепляется до 11-OH-THC, прежде чем он попадает в кровоток, что является основным фактором более низкой биодоступности. Кроме того, некоторые исследователи считают, что 11-OH-THC сам по себе оказывает в четыре раза больше психоактивных эффектов, чем ТГК, что может объяснить, почему люди испытывают более сильное чувство «кайфа» при пероральном приеме конопли.

Несмотря на более низкую биодоступность эдиблов, настоек и пероральных капсул, эти продукты, как правило, сохраняются в организме дольше, чем при других способах введения. Об этом свидетельствует тот факт, что концентрация каннабиса в крови достигает пиковых значений в плазме крови в течение одного-шести часов, а период полураспада составляет 20-30 часов. Важно отметить, что каждый человек переваривает пищу с разной скоростью и имеет разный уровень пищеварительных ферментов в организме. Это означает, что эффект от перорального употребления каннабиса у разных людей будет разным. Поэтому доза, которая отлично подходит вашему другу, может оказаться слишком большой или слишком маленькой для вас.

Вдыхание.​

При ингаляционных методах, таких как курение косяка или вейпинг, биодоступность ТГК составляет в среднем около 30 %, согласно систематическому обзору 2018 года. Кроме того, считается, что биодоступность в плазме крови и уровень ТГК зависят от того, насколько велика затяжка и как глубоко дым конопли вдыхается в легкие.

Что касается косяков, то они обычно содержат от 0,5 до 0,8 грамма каннабиса, в котором обычно около 8 % ТГК. Эксперты считают, что от 20 до 70 % ТГК попадает в легкие, а около 30 % становится биодоступным после попадания в кровь. ТГК достигает максимума в кровотоке через 3-10 минут и перестает быть биодоступным примерно через 3 часа после курения.

В более ранних исследованиях с сигаретами, содержащими 3,55 % ТГК, участники достигали пикового уровня в плазме крови 152±86,3 нг/мл примерно через 10 минут после вдыхания. Однако в этом исследовании был сделан вывод, что «биодоступность после курения составляет 2-56 %, отчасти из-за внутри- и межсубъектной вариабельности динамики курения, что вносит неопределенность в дозировку».

Считается, что курение марихуаны с помощью бонга удаляет большее количество смол, однако одно исследование показало, что он также удаляет большее количество ТГК из марихуаны. Однако бонг удаляет из дыма марихуаны газообразные интоксиканты, включая углекислый газ, аммиак и нитрозамины. Многие считают, что при вдыхании каннабиса, будь то курение или выпаривание, организм получает одинаковое количество ТГК, но это не так. Испарение каннабиса на самом деле доставляет каннабис в ваши легкие более эффективно, при этом вы вдыхаете меньше смолы. Обычно соотношение каннабиноидов и смолы составляет 1:10, в отличие от 1:27 при курении сигарет и в среднем 1:27 при курении каннабиса через трубку. Важно отметить, что концентрация CBD и THC в различных сортах каннабиса с годами увеличилась, и теперь каннабис может содержать равные части CBD и THC. В зависимости от уровня содержания CBD по сравнению с ТГК может меняться ощущение «кайфа», а также терапевтический эффект каннабиса.

Трансдермальное применение ТГК.​

Местные и трансдермальные препараты, содержащие ТГК, помогают снять боль и воспаление через кожу. Это происходит потому, что они легко отталкиваются от воды, что позволяет им легко перемещаться через водный слой кожи. Хотя исследований биодоступности каннабиноидов при местном или трансдермальном введении очень мало, доклинические исследования на животных многообещающи. Эти методы введения позволяют избежать метаболических эффектов первого пути и, благодаря медленному высвобождению, обеспечивают дозирование в течение более длительного периода времени, чем другие методы доставки. Кроме того, они, вероятно, плохо всасываются в остальной организм за пределами места применения, что означает крайне низкую системную абсорбцию. Маловероятно, что вы почувствуете психоактивное воздействие каннабиса при нанесении его на кожу. Для определения истинной биодоступности продуктов местного применения необходимы дополнительные исследования.

Местное и трансдермальное применение каннабиноидных препаратов показало более высокие показатели биодоступности в присутствии усилителей, а также пролонгировало устойчивую концентрацию в плазме крови по сравнению с другими способами доставки. Кроме того, кислотная деградация CBD до THC с последующими психотропными эффектами эффективно опосредуется при трансдермальном применении благодаря отсутствию пищеварительных процессов и нейтральной среде кожи. Трансдермальные пластыри, пропитанные ∆8-ТГК, вызывали устойчивую концентрацию в плазме крови в течение 1,4 ч после введения, которая сохранялась у испытуемых в течение как минимум 48 ч.

Когда речь заходит об использовании трансдермальных пластырей, исследователи надеются, что они могут уменьшить негативные побочные эффекты от употребления каннабиса, наблюдаемые при курении. Они также считают, что трансдермальные пластыри обходят метаболизм каннабиноидов первого пути, что может способствовать повышению эффективности используемых трансдермальных пластырей. Как ни странно, многие пользователи испытывают более сильное и длительное облегчение боли в суставах и мышцах при использовании трансдермальных пластырей по сравнению с препаратами местного действия, но это может зависеть от количества ТГК и CBD в каждом продукте.

Сублингвальный способ применения.​

Многие считают, что сублингвальное употребление каннабиноидов по биодоступности сопоставимо с ингаляционным только потому, что для всасывания в кровь используются схожие слизистые оболочки, но это не так. На самом деле сублингвальные или орально-мукозальные каннабиноиды - это смешанный способ доставки, в основном включающий абсорбцию через слизистую оболочку полости рта, а некоторые даже перевариваются. Эффект наступает быстрее и обычно достигает более высоких концентраций, чем при употреблении съедобной (пероральной) марихуаны.

Согласно исследованиям Sativex, спрея для слизистой оболочки полости рта с соотношением CBD:THC 1:1, биодоступность оценивалась в 92-98 %. Набиксимолс - это спрей для перорального применения, который в настоящее время проходит испытания для получения одобрения FDA, но уже доступен в Канаде, Великобритании и некоторых европейских странах. Он предназначен для облегчения симптомов невропатии, спастичности и гиперактивности мочевого пузыря у пациентов с рассеянным склерозом. Однако различные исследования биодоступности тетрагидроканнабинола показали, что реальная сублингвальная биодоступность ТГК составляет в среднем 10 % (показатели варьируются от 9 до 15 %).

Суппозитории.​

На рынке представлено несколько различных суппозиториев с CBD и THC. Может возникнуть вопрос, для чего они нужны. Исследования показывают, что ректальное введение может быть очень полезным для тех, кто страдает от проблем с желудочно-кишечным трактом, сильной тошноты, кахексии, изменения психического состояния, нарушений речи/глотания и пожилых людей. Кроме того, при использовании суппозиториев человек получает местное обезболивание, в отличие от других способов доставки, при которых ТГК попадает в кровь. Таким образом, общая биодоступность ТГК, используемого в форме суппозиториев, составляет в среднем 15 %. Однако существуют исследования (например, 1985 года, посвященные ректальному введению ТГК макакам-резусам), которые показали, что ТГК не обладает биодоступностью после ректального введения. В этом исследовании также сравнивался ректальный способ введения ТГК с пероральным, внутривенным и внутримышечным способами доставки каннабиса.

Одно из исследований было посвящено ректальному введению маринола. Маринол, синтетический препарат ТГК, был одобрен FDA и в основном используется для лечения неконтролируемой тошноты во время химиотерапии у онкологических больных. Исследование маринола для лечения спастичности показало, что ректальное введение 2,5-5 мг ТГК приводит к максимальной концентрации в плазме крови 1,1-4,1 нг/мл в течение 2-8 часов. Исследователи обнаружили, что ректальная биодоступность маринола примерно в два раза выше, чем при пероральном приеме. Было показано, что при ректальном приеме препарат всасывается быстрее, а биодоступность выше, потому что при ректальном приеме препарат всасывается в большем количестве и имеет более низкий «метаболизм первого прохода». Возможно, эти результаты связаны с тем, что Маринол - это не настоящий ТГК, а синтетический.

Дополнительные исследования показали, что, как и маринол, химически модифицированная версия ТГК, называемая ТГК-гемисукцинатом (ТГК-ГС), обладает хорошей биодоступностью в прямой кишке. Ректальное применение THC-HS может привести к уменьшению спастичности, скованности и боли. Исследование 2018 года, опубликованное в журнале Medical Cannabis and Cannabinoids, показало, что после ректального введения THC-HS уровень Δ9-THC составляет около 70-80 % биодоступности. Этот показатель биодоступности в два с половиной раза превышал уровень после перорального приема капсул ТГК.

Таким образом, в настоящее время имеется мало данных о биодоступности ТГК при ректальном применении, но, исходя из имеющихся исследований, она может составлять от 13% до 23%, если ТГК синтетический или структурно измененный. Также нет информации о биодоступности ТГК или CBD при вагинальном использовании суппозиториев, хотя исследования ведутся. Несмотря на это, многие женщины предпочитают использовать суппозитории на основе каннабиса для решения различных проблем женского здоровья, включая вульводинию, эндометриоз, дисфункцию тазового дна и болезненные половые акты.

Можно ли увеличить биодоступность ТГК?​

Ученые провели множество исследований, в ходе которых выяснилось, что насыщенные жиры улучшают внутриклеточный транспорт каннабиноидов, в первую очередь CBD и THC. Обе эти молекулы растворимы в жирах и лучше усваиваются печенью в сочетании с жирными кислотами. Таким образом, жирная пища ускоряет доставку и усиливает воздействие каннабиноидов марихуаны на организм.

Это подводит нас к первому из нескольких способов увеличить биодоступность каннабиса, заменив при приготовлении пищи кулинарные масла маслами, богатыми ТГК или CBD . Биодоступность также повышается, если употреблять каннабис вместе с некоторыми молочными продуктами, мясом, морепродуктами, фруктами, овощами, специями и травами. Важно отметить, что противоположный эффект - снижение биодоступности - обычно наблюдается при употреблении определенных продуктов, напитков или веществ вместе с марихуаной. Для повышения биодоступности можно также использовать спиртовые настойки, настоянные на каннабисе.

Тем, кто хочет усилить психоактивное воздействие ТГК, но не слишком любит настойки и топикалы и предпочитает курить коноплю, стоит обратить внимание на вейпинг. Традиционные методы курения являются расточительными: значительная часть цветков конопли сгорает на земле и не представляет ценности для пользователя. Количество каннабиса, нагретого до нужной температуры, чтобы высвободить каннабиноиды в дым, который вдыхает пользователь, становится сопутствующей потерей. Для повышения биодоступности ТГК курильщики могут использовать вейп-ручки или вапорайзеры.

Для тех, кто заинтересован в удобных и легкодоступных продуктах каннабиса с оптимальной биодоступностью, идеально подойдут мягкие и капсулированные таблетки, настойки и пищевые продукты. Однако, употребляя каннабис, важно помнить, что время начала действия более длительное, а эффекты неустойчивы и часто непредсказуемы.

Искусство ответственного подхода к дозировке каннабиса заключается в том, чтобы попробовать разные продукты и способы употребления и выяснить, какие из них лучше всего подходят для ваших нужд. Для получения дополнительной информации о различных методах дозирования ТГК, а также любой информации, связанной с фармакологией психоактивных веществ.

Навязчивое желание есть, есть и еще раз есть после употребления каннабиса, даже если желудок с этим не согласен, - это и проклятие, и спасение. Все зависит от цели употребления этого растения. А недавно открытый механизм действия каннабиноидов на мозг оказался парадоксальным: неукротимый аппетит вызывается стимуляцией нейронов гипоталамуса, которые обычно формируют чувство сытости. И здесь тоже оказались замешаны «бактериальные захватчики» - митохондрии.

Этот эффект каннабиса, который в народе называют «мучительным», хорошо известен и даже используется в медицине для повышения аппетита у пациентов, страдающих от потери веса в результате мучительной анорексии или особо токсичного лечения рака. Этот эффект вызывают содержащиеся в конопле психоактивные вещества - каннабиноиды. Наиболее активным и изученным из них является терпеноид дельта-9-тетрагидроканнабинол, или ТГК. Именно этот каннабиноид - синтетический под общим названием дронабинол - одобрен для медицинского применения в США, Канаде и некоторых европейских странах. Поскольку его преимущества перед другими противорвотными и обезболивающими препаратами сомнительны, дронабинол назначают только в случае непереносимости стандартной терапии.

В 2015 году исследователи из Йельского университета (США) под руководством Тамаша Хорвата раскрыли парадоксальность этих механизмов: аппетит пробуждается за счет активации мозговых цепей, нормальная функция которых заключается в создании чувства сытости, но никак не неконтролируемого голода. Однако парадокс оказался лишь внешним: исследование, проведенное на особой линии генетически модифицированных мышей, пролило свет на «взлом» системы чувства сытости. Это объяснялось сложным режимом работы особой группы гипоталамических нейронов, вырабатывающих проопиомеланокортин - предшественник целого ряда гормонов, включая адренокортикотропный гормон, меланоцит-стимулирующий гормон и эндогенный опиоид β-эндорфин.

Центральное звено в регуляции аппетита.​

Центральная регуляция аппетита осуществляется сигнальными путями гипоталамуса, преимущественно аркуатного ядра. Гипоталамус, благодаря локальному отсутствию гематоэнцефалического барьера, интегрирует гормональные сигналы от пищеварительной системы, жировой ткани и системы вознаграждения мозга, и в соответствии с ними вырабатывает «команды», ослабляющие или усиливающие метаболизм, моторику кишечника и аппетит. Клетки дугообразного ядра передают сигналы нейронам II порядка в других частях гипоталамуса, особенно в паравентрикулярном ядре, где вырабатываются гормоны, регулирующие деятельность симпатической нервной системы, функцию щитовидной железы и надпочечников.

Внутри дугообразного ядра гипоталамуса находятся две популяции нейронов, которые действуют в разных направлениях и таким образом поддерживают энергетический баланс организма.

1. Нейроны, вырабатывающие орексигенные пептиды, стимулирующие аппетит и снижающие скорость метаболизма и энергозатраты, - это агути-подобный белок и нейропептид Y (преобладающий пептид ЦНС).

2. Нейроны, вырабатывающие анорексигенные нейропептиды, подавляющие аппетит, - это проопиомеланокортин и кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт. О транскрипте, регулируемом кокаином-амфетамином, пока известно немного. По-видимому, он является эндогенным психостимулятором, сходным по действию с амфетамином и кокаином, и потенциальной мишенью для лечения зависимости. Мутации в гене CARTPT связаны со склонностью к алкоголизму. Считается, что CARTPT играет ключевую роль в модуляции активности мезолимбического дофаминового пути в системе вознаграждения мозга. Было показано, что этот пептид снижает аппетит и скорость накопления жира, а снижение его активности в гипоталамусе животных (например, при депрессии) приводит к обжорству и ожирению.

Периферическое звено в регуляции аппетита.​

Считается, что основными периферическими модуляторами пищевого поведения являются гормоны инсулин, лептин и грелин, которые оказывают разнонаправленное влияние на активность нейронов гипоталамуса.

Лептин - выделяется клетками жировой ткани при поступлении пищи, пропорционально количеству жира в организме, и снижает аппетит.

Инсулин - выделяется β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы после приема пищи. Периферическое действие инсулина носит анаболический и антикатаболический характер: он усиливает синтез жиров и белков, увеличивает поступление глюкозы в клетки (снижая ее уровень в крови), стимулирует образование гликогена из глюкозы и тормозит распад гликогена и жиров. Центральный эффект инсулина, напротив, катаболический - он снижает аппетит, смещая энергетический баланс в сторону «расходов».

И лептин, и инсулин взаимодействуют с обеими популяциями нейронов: они ингибируют урексигенные NP-y/APB-клетки и активируют условно анорексигенные POMC/CART-клетки (см. рисунок с молекулярной диаграммой). Лептин, кроме того, снижает выход тормозного медиатора ГАМК из аксонов, контактирующих с нейронами POMC. Все это обычно приводит к анорексигенному эффекту - подавлению аппетита.

Клетки ЖКТ синтезируют ряд анорексигенных гормонов и только один пептид, стимулирующий аппетит, - грелин (гормон голода). Он вырабатывается стенками желудка и тонкой кишки во время голодания, а в мозге взаимодействует с рецепторами гормона роста (GHSR1a) и стимулирует его секрецию, за что и получил свое название: индуцирующий высвобождение гормона роста (грелин). В аркуатном ядре гипоталамуса грелин возбуждает нейроны NP-y/APB, подталкивая человека к еде, а также опосредует удовольствие от алкоголя и вкусной еды.

Точки приложения каннабиноидов.​

Как мы выяснили, следствием стимуляции нейронов POMC является снижение аппетита, а нейронов APB - его повышение. Поэтому было бы логично объяснить феномен «аппетита» после употребления марихуаны ингибированием первой популяции клеток и/или активацией второй. Однако недавнее исследование, проведенное группой Тамаша Хорвата, показало, что на самом деле каннабис действует прямо противоположно: голод у сытых людей провоцируется активацией нейронов POMC, в то время как клетки APB «молчат».

На основании собранных фактов авторы работы предложили схему возбуждения нейронов POMC каннабиноидами, включающую два пути:

Пресинаптический путь: Когда каннабиноиды взаимодействуют с CB1R-рецепторами аксонов, образующих синапсы с нейронами ПОМК, блокируется высвобождение тормозного нейротрансмиттера ГАМК из пресинаптических нейронов (например, клеток APB). В результате нейроны POMC могут возбуждаться.

Митохондриальный путь (новый и основной): при взаимодействии каннабиноидов с CB1R-рецепторами митохондриальных нейронов ПОМК стимулируется митохондриальное дыхание, вырабатываются реактивные формы кислорода (ROS) и повышается экспрессия митохондриального белка-расщепителя 2 (RB2, UCP2). Именно этот белок участвует в регуляции выработки АФК и пищевого поведения.

Но почему в этом случае клетки выделяют β-эндорфин? Дело в том, что противоположно действующие α-МСГ и β-эндорфин кодируются одним и тем же геном Pomc, поскольку образуются путем посттрансляционных превращений из одного и того же пептида POMC. Уровни экспрессии генов двух конвертаз, осуществляющих это образование, не различаются, когда каннабиноиды связываются с рецепторами CB1R.

По всей видимости, α-MSH и β-эндорфин в этом случае также вырабатываются в равных количествах, но секретируются нейронами POMC избирательно. Тамас Хорват и его коллеги показали, что около 35 % почек нейронов POMC, образующих синапсы с нейронами паравентрикулярного ядра, содержат секреторные везикулы либо с α-МСГ, либо с β-эндорфином. То есть эти пептиды вырабатываются синхронно и в равных количествах, но хранятся отдельно, а главное, секретируются нейронами ПОМК под контролем разных сигналов. RB2 под воздействием каннабиноидов «переводит стрелку» с пути секреции снижающего аппетит α-MSH на путь секреции β-эндорфина, что и вызывает непреодолимое ущелье (и, возможно, ожирение).

Пока неизвестно, является ли описанный эффект PB2 уникальным для популяции нейронов POMC, поскольку ранее было показано, что этот белок вырабатывается и многими другими клетками нервной системы. Также неизвестно, реагируют ли нейроны в других областях мозга на каннабиноиды точно таким же образом. Команда из Йельского университета сосредоточилась именно на CB1R-опосредованном неконтролируемом поедании сытых животных, что как раз и делают любители каннабиноидов. Возможно, что нейроны гипоталамуса POMC также участвуют в развитии других симптомов, связанных с употреблением марихуаны.

Заключение.​

Таким образом, как ни парадоксально, нейроны, которые обычно вызывают чувство сытости, под воздействием ТГК становятся движущей силой потребления пищи. Каннабис активирует обонятельную луковицу в мозге (отдел, отвечающий за распознавание запахов), что приводит к тому, что пища лучше и сильнее пахнет. ТГК также воздействует на рецепторы в области мозга, называемой прилежащим ядром, что усиливает выделение нейромедиатора дофамина. Выброс дофамина усиливает чувство удовольствия от еды. Мозг естественным образом выделяет дофамин, когда мы едим приятную пищу, но при наличии ТГК организм получает дополнительный выброс дофамина от того, что вы едите.

ТГК также взаимодействует с рецепторами CB1 в гипоталамусе, чтобы высвободить гормон грелин - гормон, стимулирующий аппетит и ускоряющий процесс пищеварения. Мало того, что ТГК стимулирует этот гормон, грелин также отвечает за возникновение чувства голода, что играет роль в углеводном обмене, и ученые предполагают, что именно поэтому ТГК вызывает чувство голода и тягу к веществам, богатым углеводами.

В последние годы тенденция к легализации и институционализации, промышленное выращивание, селекция и вечное желание людей получить больше, сделали из более или менее безопасного каннабиса психосогенного монстра, способного создать психические проблемы как у предрасположенных, так и у здоровых людей.

Активный компонент конопли - ТГК, ради высокой концентрации которого бьются лучшие умы производителей, стал преобладающим в большинстве сортов. И если 50 лет назад его доля составляла около 5 %, то сегодня в среднем она может достигать 15 % и даже 20 %. Что уж говорить о концентрированных производных - гашише, маслах, каннафуде. Высокие концентрации каннабиса представляют риск для психического здоровья. В первую очередь это связано с психотическими реакциями и нарушением мышления, памяти, эмоций, мотивации при длительном и регулярном приеме.

Однако природа любит, чтобы все было в равновесии. И исследования и селекция конопли также имеют положительные стороны. Один из активных компонентов любимого многими растения - каннабидиол (CBD). Вещество, имеющее противоположный ТГК вектор и, с вашего позволения, заряд. CBD обладает защитными свойствами в плане психического и физического здоровья. Можно сказать, что SBD - это гарантия того, что каннабис можно использовать не только как рекреационное вещество, но и как лекарство, модулятор, биологически активную добавку. Более того, потенциал SIBIDI может стать ключом к долгосрочным исследованиям каннабиса и его декриминализации и легализации в тех странах, где этого еще не произошло.

Давайте попробуем разобраться, как работает CBD и что он может дать людям.

В каннабисе содержится более 400 различных химических соединений, 61 из которых считается каннабиноидами - классом соединений, действующих на эндогенные каннабиноидные рецепторы. Помимо ТГК и CBD, сегодня выявлено множество других каннабиноидов, включая каннабинол (CBN), каннабигерол (CBG), каннабидиварин (CBDV) и тетрагидроканнабиварин (THCV), которые можно найти в медицинском каннабисе.

CBD, как и THC, получают путем преобразования из их предшественников - тетрагидроканнабиноловой кислоты-А (THCA-A) и каннабидиоловой кислоты (CBDA) - посредством реакций декарбоксилирования. Этого можно достичь путем нагревания, курения, пропаривания или запекания высушенных неоплодотворенных женских цветков конопли.

Фармакология.​

Точный механизм действия CBD выглядит настолько многослойным, что пока нам известны лишь отдельные точки приложения, но мы не видим всей картины. Известно, что CBD действует на каннабиноидные (CB) рецепторы.

Каннабиноидные рецепторы используются организмом через эндоканнабиноидную систему, которая включает в себя группу липидных белков, ферментов и рецепторов, участвующих во многих физиологических процессах. Модулируя высвобождение нейротрансмиттеров, эндоканнабиноидная система регулирует когнитивные способности, боль, аппетит, память, сон, иммунную функцию, настроение и многие другие системы организма.

Эти эффекты в значительной степени опосредуются двумя представителями семейства рецепторов, связанных с G-белками, - каннабиноидными рецепторами 1 и 2 (CB1 и CB2). Рецепторы CB1 встречаются как в центральной, так и в периферической нервной системе, причем большинство рецепторов локализовано в гиппокампе и миндалине мозга. Физиологические эффекты употребления каннабиса имеют смысл в контексте активности его рецепторов, поскольку гиппокамп и миндалина в первую очередь участвуют в регуляции памяти, страха и эмоций. Напротив, рецепторы CB2 находятся в основном на периферии в иммунных клетках, лимфоидной ткани и периферических нервных окончаниях.

Вопросы функционирования эндоканнабиноидной системы подробно освещены в этой теме.

В систематическом обзоре сделан вывод о том, что действие CBD на рецепторы CB1 обусловлено в основном непрямым эффектом (т.е. отсутствием прямого взаимодействия с ортостерическим сайтом связывания рецептора CB1). Одним из предполагаемых механизмов непрямого действия CBD на CB1-рецепторы является отрицательная аллостерическая модуляция, о которой сообщалось в нескольких исследованиях in vitro. Аллостерические модуляторы отличаются от агонистов рецепторов тем, что они изменяют активность рецептора путем связывания с функционально отличным сайтом связывания, а не непосредственно с рецептором. Это важный момент, поскольку действие прямых агонистов (таких как ТГК) ограничено их психомиметическими эффектами, такими как изменения настроения, памяти и тревожности.

Также сообщалось об ингибировании CBD амид-гидролазы жирных кислот (FAAH) с увеличением количества анандамида - это еще один предполагаемый непрямой механизм действия. Однако в другом исследовании сообщалось об активации FAAH с помощью CBD, и эти несоответствия между исследованиями были объяснены различиями в физиологических условиях in vitro. Что касается CB2-рецепторов, то CBD, как сообщается, действует как низкоаффинный агонист в препаратах, связывающих рецепторы. Исследования in vivo подтверждают потенциальную роль CB2, поскольку как вызванное CBD снижение самоадминистрирования кокаина, так и противосудорожные эффекты CBD блокировались предварительной обработкой антагонистами CB2.

Хотя прямое воздействие CBD на каннабиноидные рецепторы ограничено, было выявлено более 65 молекулярных мишеней для CBD, включая ванилоидные каналы с переходным рецепторным потенциалом (TRPV) и серотониновые (5-HT1A) рецепторы, которые имеют наибольшее количество доказательств и по крайней мере частично отвечают за фармакодинамические эффекты CBD. Многочисленные исследования показали, что CBD действует как низкопотенциальный полный агонист TRPV1 и вызывает быструю десенсибилизацию TRPV1. Исследования in vivo показали, что антагонисты TRPV1 блокируют эффекты CBD, в том числе уменьшают самоупотребление кокаина, оказывают противосудорожное действие, снижают частоту сердечных сокращений (у наркотизированных грызунов) и оказывают противовоспалительное действие. Также было показано, что CBD активирует другие TRPV-рецепторы, включая TRPV2, TRPV3 и TRPV4. В совокупности эти данные позволяют предположить роль рецепторов TRPV, в частности TRPV1, в опосредовании ряда потенциальных терапевтических эффектов CBD, таких как нейропротекторное и противосудорожное действие, антипсихотическое и иммуномодулирующее действие.

CBD является агонистом 5-HT1A-рецепторов как in vitro, так и in vivo. In vivo антагонист 5-HT1A WAY100635 блокировал вызванные CBD паниколитические эффекты, антидепрессантоподобные эффекты, отмену каталепсии, вызванной галоперидолом, антиагрессию, уменьшение самоадминистрирования кокаина и уменьшение вегетативных реакций на стресс. WAY100635 также блокировал вызванные CBD анксиолитические эффекты, связанные со стрессом сердечно-сосудистые эффекты, связанное со страхом поведение замирания и изменения активности барорефлекса при микроинъекции CBD в ложе ядра striaterminalis. Эти исследования на грызунах позволяют предположить, что многие поведенческие эффекты CBD обусловлены действием на 5HT1A и что CBD потенциально может быть терапевтическим средством при некоторых психических расстройствах. Хотя эти доклинические данные очень интересны, необходимы тщательные клинические испытания CBD для лечения психических расстройств.

В то время как существует больше доказательств, подтверждающих роль TRPV-каналов и 5-HT-рецепторов в механизме действия CBD, в литературе появляется множество других потенциальных мишеней, включая, в частности, аденозиновые, G-связанные белковые рецепторы (GPR)55, GPR18, GPR119), пролифератор-активируемые рецепторы альфа и глициновые рецепторы. Отчасти из-за множества молекулярных мишеней CBD, спекуляции относительно его терапевтического потенциала были весьма обширными и включали в себя применение для лечения боли, воспаления, психических расстройств и т.д. Однако доказательств в пользу эффективности этого препарата при данных заболеваниях довольно мало, и только эффективность препарата Epidiolex для лечения эпилепсии была тщательно проверена на людях, что привело к одобрению FDA.

Кроме того, есть данные, что CBD антагонизирует альфа-1-адренергические и µ-опиоидные рецепторы, ингибирует синаптосомальное поглощение норэпинефрина, дофамина, серотонина и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и поглощение анандамида клетками, влияет на запасы Ca2+ в митохондриях, блокируют Ca2+ каналы, активируемые низким напряжением (T-типа), стимулируют активность глицинового ингибирующего рецептора и ингибируют активность жирной амидгидролазы (FAAH).

Об изометрической форме CBD.​

Аномальный каннабидиол (Abn-CBD) - синтетический региоизомер CBD, который, в отличие от большинства других каннабиноидов, оказывает сосудорасширяющее действие, снижает артериальное давление, вызывает миграцию клеток, их пролиферацию и активацию митоген-активированной протеинкиназы в микроглии, но не оказывает психоактивного действия.

Было показано, что действие Abn-CBD опосредовано через сайт, отдельный от рецепторов CB1 и CB2, который реагирует на аномальный каннабидиол, O-1602 и эндогенные лиганды. Многочисленные доказательства подтверждают предположение об идентификации этой новой мишени в микроглии как ранее «сиротского» рецептора GPR18.

Другой возможной мишенью аномального каннабидиола является GPR55, который также привлекает большое внимание как предполагаемый каннабиноидный рецептор, хотя растущее количество доказательств указывает на лизофосфатидилинозитол (LPI) как эндогенный лиганд для GPR55. Дальнейшие исследования показывают, что существует еще больше дополнительных каннабиноидных рецепторов.

Исследование воздействия на мышей аномального каннабидиола показало, что атипичные каннабиноиды обладают терапевтическим потенциалом при различных воспалительных заболеваниях, в том числе желудочно-кишечного тракта. После индуцирования колита с помощью тринитробензолсульфокислоты, заживление ран на эндотелиальных и эпителиальных клетках пупочной вены человека усиливалось под действием Abn-CBD.

Думаю, этот список уже неполный, и новейшие исследования добавят новые центры применения CBD. Поэтому пока мы можем лишь выделить точечные механизмы и применять их в ограниченном количестве случаев. в противном случае сосредоточьтесь на эффектах и исследованиях с хорошим дизайном.

Биодоступность.​

Наиболее эффективной формой доставки CBD к местам действия, очевидно, является ингаляционный путь. Исследования, изучавшие доставку CBD путем аэрозолизации или испарения с помощью специализированных устройств, показали быстрый пик концентрации в плазме (<10 мин) и биодоступность ~31%,5.

В некоторых исследованиях на людях CBD доставлялся перорально в капсулах на основе масла. Из-за низкой растворимости в воде абсорбция из желудочно-кишечного тракта нестабильна и приводит к изменению фармакокинетики. Биодоступность при пероральном приеме оценивается в 6 % из-за значительного метаболизма при первом прохождении в печени.

Биодоступность при слизистом/сублингвальном приеме через спреи/пастилки аналогична биодоступности при пероральном приеме, но с меньшей вариабельностью.

Исследовались также трансдермальные методы доставки CBD, но из-за воздействия CBD на организм и высокой липофильности для этого пути необходимы специальные этосомальные системы доставки, чтобы вещество не накапливалось в коже - в настоящее время это непрактично и дорого.

Распределение.​

Распределение CBD обусловлено его высокой липофильностью, и, согласно оценкам, он имеет высокий объем распределения (~32 л/кг), быстро распределяясь в мозге, жировой ткани и других органах. CBD также в значительной степени связан с белками, и около 10 % связывается с циркулирующими эритроцитами. Преимущественное распределение в жировой ткани повышает вероятность накопления депо при хроническом приеме, особенно у пациентов с высокой степенью ожирения.

Элиминация.​

Как и большинство каннабиноидов, CBD активно метаболизируется в печени, где он гидроксилируется до 7-OH-CBD ферментами цитохрома P450 (CYP), преимущественно изоферментами семейств CYP3A (2/4) и CYP2C (8/9/19). Этот метаболит затем подвергается значительному дальнейшему метаболизму в печени, а полученные метаболиты выводятся с калом и в гораздо меньшей степени с мочой. Терминальный период полураспада CBD у людей оценивается в 18-32 ч, а при однократном приеме хроническими потребителями каннабиса клиренс составлял 960-1560 мл/мин.

Период полураспада.​

Было установлено, что период полураспада (HL) компонента CBD в сублингвальном Sativex составляет 1,44 часа, в то время как в буккальном Sativex HL составляет 1,81 часа.

Немногие исследования определяли HL CBD после острой дозировки. Сообщалось, что HL Epidiolex составляет 14,39-16,61 часа.

В одном исследовании, проведенном среди взрослых мужчин, употреблявших каннабис, было показано, что HL при внутривенном введении CBD (20 мг) и курении CBD (19 мг) составляет 24 и 31 ч соответственно.

Было показано, что присутствие пищи (т.е. прием пищи с высоким содержанием жиров) может значительно увеличить воздействие CBD, причем у здоровых добровольцев оно увеличивается в 4 раза по сравнению с голоданием.

Лекарственное взаимодействие.​

Существует мало данных о лекарственном взаимодействии с CBD у людей, хотя есть некоторые теоретические опасения, которые могут повлиять на его использование у людей с эпилепсией (ЛЭ). CBD является мощным ингибитором изоферментов CYP, в первую очередь классов CYP2C и CYP3A, in vitro и на животных моделях. Это особенно важно, поскольку многие лекарственные препараты являются субстратами для CYP3A4. Однако ингибирование обычно не наблюдается в концентрациях, используемых в исследованиях на людях. Повторное введение CBD может индуцировать изоферменты CYP2B (CYP2B1/6) в животных моделях, что может иметь значение для PWE, поскольку противоэпилептические препараты (AED), такие как вальпроат и клобазам, метаболизируются через эти изоферменты. Наконец, поскольку CBD в значительной степени метаболизируется CYP3A4, вполне вероятно, что такие распространенные энзим-индуцирующие АЭП, как карбамазепин и фенитоин, могут снижать уровень CBD в сыворотке крови.

Последние данные in vitro свидетельствуют о том, что CYP2C19 является основным ферментом, ответственным за образование 7-гидрокси-CBD, однако в исследовании лекарственного взаимодействия ингибитор CYP2C19 омепразол не оказал существенного влияния на экспозицию CBD. Стирипентол, еще один ингибитор CYP2C19, также не влиял на AUC CBD после перорального приема в стабильном состоянии, и фактически снижал концентрацию 7-гидрокси-КБР примерно на 30%. Поскольку стирипентол также обладает ингибирующей активностью CYP3A4, отсутствие его влияния на воздействие CBD в последнем исследовании удивительно и, возможно, объясняется относительно низкой дозой стирипентола (1500 мг/день, что соответствует примерно 20 мг/кг/день).

CBD действует как ингибитор или индуктор нескольких изоформ цитохрома P450, включая 3A4, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2 и 2B6, и обладает незначительной активностью в отношении некоторых других. Поскольку ферменты CYP450 участвуют в метаболизме большинства фармакотерапевтических средств, CBD может взаимодействовать со многими безрецептурными и рецептурными препаратами.

Безопасность и злоупотребление.​

Многочисленные небольшие исследования безопасности CBD у людей как в плацебо-контролируемых, так и в открытых испытаниях показали, что он хорошо переносится в широком диапазоне доз. При дозах до 1500 мг/день (per os) или 30 мг (iv) как при остром, так и при хроническом применении не было выявлено значительных побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, а также влияния на жизненные показатели и настроение. Данные по безопасности при длительном применении у людей ограничены, хотя после одобрения препарата во многих европейских странах и Канаде набиксимол применялся в течение многих лет. Существует некоторый теоретический риск иммуносупрессии, так как было показано, что CBD подавляет выработку интерлейкинов 8 и 10 и вызывает апоптоз лимфоцитов in vitro. Следует отметить, что вышеуказанные исследования проводились среди взрослых. Фармакокинетика и токсичность CBD у детей изучены недостаточно хорошо.

В докладе Всемирной организации здравоохранения о CBD сделан вывод о том, что она обладает хорошим профилем безопасности и имеет ограниченное количество побочных эффектов. В нескольких контролируемых лабораторных исследованиях перорального (200-800 мг) и сублингвального (20 мг) применения CBD на людях сообщалось об ограниченном влиянии на физиологические показатели, включая частоту сердечных сокращений и артериальное давление. Напротив, в двух недавних рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях было выявлено умеренное снижение артериального и систолического давления после острого приема CBD , но этот эффект исчезал при ежедневном приеме CBD в течение 7 дней.

В регистрационных исследованиях препарата Epidiolex сообщалось, что наиболее распространенными побочными эффектами являются диарея, головная боль, снижение аппетита и сонливость. Интересно, что в недавнем метаанализе, проведенном среди детей с эпилепсией, сообщалось, что применение CBD связано с более высокой частотой пневмонии по сравнению с плацебо и что высокие дозы CBD (≥ 20 мг/кг) связаны с аномальными функциональными тестами печени.

Что касается злоупотребления, то в подавляющем большинстве исследований, посвященных оценке дозировки в острой фазе, был сделан вывод об отсутствии сигнала о возможности злоупотребления CBD. Это соответствует повторному включению препарата Epidiolex в список неконтролируемых лекарственных средств в США. Исключение составляют два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования: в одном из них изучался испаренный CBD (100 мг) и сообщалось о повышении оценок «приятного наркотического эффекта» и «эффекта, похожего на наркотический», а в другом - испаренный CBD (400 мг) повышал субъективные оценки опьянения по визуальной аналоговой шкале.

Анализ 48 продуктов, купленных в 2017 году в Интернете, показал, что только 31 % из них были точно обозначены в отношении концентрации CBD, а 21 % содержали THC. Аналогичное исследование, проведенное в 2020 году в Великобритании, показало, что только 38 % безрецептурных продуктов содержали ± 10 % от заявленного количества, а 55 % содержали ТГК. Также сообщалось о загрязнении 5-фтор-МДМБ-ПИНАКА и декстрометорфаном. Загрязнение продуктов CBD может привести к непредвиденным психоактивным эффектам и положительным анализам мочи на содержание ТГК.

Существовало опасение, что пероральный прием CBD может трансформироваться в ТГК в кишечнике человека, однако недавно эта гипотеза была опровергнута эмпирическими исследованиями, подтвердившими, что CBD не трансформируется в ТГК в организме человека даже при высоких дозах (4500 мг острой пероральной дозы). Таким образом, считается, что интоксикация или ТГК-положительные анализы на наркотики, связанные с продуктами CBD, вызваны загрязнением.

Принятие и рынок.​

Очень важно, что большинство продаваемых продуктов CBD не были одобрены регулирующими органами. Нерегулируемый CBD доступен в многочисленных формах, включая капсулы или настойки для перорального приема, масла для сублингвального приема, кремы, бальзамы и мази для местного применения, электронные жидкости или кристаллизованные образования (воск) для испарения, а также формы диетических добавок. Эти продукты продаются онлайн и в розничных магазинах с рекламой, предлагающей огромное количество необоснованных медицинских и психиатрических преимуществ, а также для улучшения красоты, гигиены и питания.

По оценкам, в 2018 году объем продаж этой продукции составил от 600 миллионов до 2 миллиардов долларов США, а по прогнозам инвестиционных компаний, к 2025 году объем продаж достигнет 16 миллиардов долларов США.

Каннабис известен человечеству уже более 4 тысяч лет и используется в медицинских и рекреационных целях. Первый каннабиноид - каннабидиол - был открыт в конце XIX века, а в конце XX века были открыты каннабиноидные рецепторы (CB1 и CB2) и сформирована концепция эндоканнабиноидной системы. Сегодня для медицинского применения разрешены два синтетических препарата - дронабинол и набинол. Марихуана постепенно легализуется в разных частях мира. Исследователи выяснили, что эндоканнабиноиды и их рецепторы участвуют практически во всех физиологических и патологических процессах. Именно эта вездесущность эндоканнабиноидной системы практически положила конец использованию ее антагонистов у пациентов с ожирением. Эндоканнабиноидная система (ЭКС) человеческого организма в упрощенном виде состоит из эндоканнабиноидов, ферментов для их синтеза и распада, рецепторов CB1 и CB2.

Эндоканнабиноиды - это производные полиненасыщенных жирных кислот, которые образуются в клетке «по требованию» из фосфолипидов клеточной мембраны и действуют аутокринно или паракринно на эндоканнабиноидные рецепторы. Наиболее изученными каннабиноидами являются анандамид (N-этаноламид арахидоновой кислоты, AEA), глицериновый эфир арахидоновой кислоты или 2-арахидоноглицерин (2-AG). Анандамид образуется из N-ацилфосфатидилэтаноламина (NAPE) с помощью N-ацетилтрансферазы и NAPE-PLD. Эти ферменты содержатся в желудочно-кишечном тракте и центральной нервной системе. 2-АГ образуется при гидролизе диацилглицерина под действием DAG-липаз альфа и бета. Существуют и другие способы производства анандамида и 2-АГ.

Основными рецепторами эндоканнабиноидной системы являются CB1 и CB2, которые связываются не только с эндоканнабиноидами, но и с фитоканнабиноидами (Δ9-тетрагидроканнабиол - основной компонент марихуаны и каннабидиола) и синтетическими каннабиноидами (набилон). Однако каннабиноиды действуют и на другие рецепторы:

1. CB1R: они расположены в головном мозге, отвечают за антиноцицептивное действие, когнитивные функции и нарушения памяти. В основном это пресинаптические рецепторы в следующих структурах центральной нервной системы: обонятельная луковица, кора головного мозга, гипоталамус, гиппокамп, стриатум, мозжечок. Они также содержатся в постсинаптических мембранах, астроцитах. В гораздо меньших количествах они содержатся в сердечной мышце, кровеносных сосудах, желудочно-кишечном тракте, репродуктивных органах, мышцах, костях и коже. CB1R связаны с Gi и через каскад PKA уменьшают высвобождение нейротрансмиттеров и снижают активность MAPK-пути. Некоторые CB1R связаны с Ca2+-каналами и Kir-каналами или стимулируют NOS.

2. CB2: в основном встречаются в клетках иммунной системы и кроветворных клетках, а также в клетках периферических тканей: печени, эндокринной части поджелудочной железы, костей, нейронов и микроглии. Одна из их функций - подавление высвобождения цитокинов.

3. Рецептор капсаицина TRPV1: его переносят первичные афференты и периваскулярные нейроны. Эффекты: местная вазодилатация, провоспалительный эффект, кардиопротекторное и антигипертензивное действие. Регулирует высвобождение субстанции Р и гена кальцитонинового пептида (CGRP).

4. PPARs, G-белок-связанный рецептор 55 (GPR55), никотиновые рецепторы, 5-HT3 и A2A аденозиновые рецепторы.

Эндоканнабиноиды действуют аллостерически на 5-HT2-рецепторы, 5-HT3-рецепторы, α1-адренергические рецепторы, M1 и M4 мускариновые рецепторы и AMPA GLUA1 и GLUA3 глутаматные рецепторы. Связывание с вышеперечисленными рецепторами опосредует эффекты эндоканнабиноидов: анальгетический; спазмолитический; иммуносупрессивный; противовоспалительный; противоаллергический; седативный; нормотимический; орексигенный; противорвотный; снижение внутриглазного давления; бронхолитический; нейропротекторный; противоопухолевый; антиоксидантный; тахикардия и сухость во рту. Деградация анандамида и 2-АГ происходит путем обратного захвата эндоканнабиноидов клеткой и их гидролиза ферментами: анандамида - гидролазой амидов жирных кислот, 2-АГ - моноацилглицерол-липазой. 2-АГ также может окисляться циклооксигеназой-2 с образованием биологически активных глицериновых эфиров простагландинов.

Гиперактивация эндоканнабиноидной системы может быть связующим звеном между ожирением и сопутствующими заболеваниями. Гиперактивация ЭКС обнаруживается как в гипоталамусе, так и в периферических тканях, включая печень и жировую ткань. В центральной нервной системе эндоканнабиноиды выполняют функцию ретроградных нейромодуляторов, которая заключается в торможении высвобождения возбуждающих и тормозных нейротрансмиттеров через пресинаптические CB1-рецепторы. Таким образом, они модулируют активность нейронов, в том числе в участках мозга, отвечающих за регуляцию энергетического баланса: гипоталамусе, стволе мозга, кортико-лимбической системе - ядре аккумбенса (NAc) и вентральной тегментальной области (VTA).

Было показано, что орексигенный или анорексигенный эффект эндоканнабиноидов зависит от свойств нейрона, на котором расположены пресинаптические CB1-рецепторы. Однако орексигенный эффект агонистов рецепторов CB1 на организм в целом указывает на преимущественное ингибирование глутаматергических синапсов. Эндоканнабиноиды информируют о мгновенных изменениях энергетического баланса, поскольку синтезируются «по требованию». Их концентрация в структурах мозга повышается во время голодания и снижается, когда потребность в пище удовлетворена. Прямое введение AEA и 2-AG в гипоталамус или NAc крыс увеличивает потребление пищи и раствора сахарозы через CB1R-зависимый механизм. Кроме того, каннабиноидная система регулирует аппетит по лектиновому пути в гипоталамусе. Лептин снижает потребление пищи, увеличивая высвобождение нейропептидов, снижающих аппетит, и подавляя высвобождение факторов, стимулирующих чувство голода. Снижение уровня лептина совпадает с повышением уровня эндоканнабиноидов в гипоталамусе. Лептин подавляет синтез эндоканнабиноидов, снижая уровень внутриклеточного кальция, и подавляет CB 1-зависимую активацию нейронов, экспрессирующих меланин-концентрирующий гормон в латеральном гипоталамусе. Однако эффект лептина проявляется только при активации ECS, в противном случае (при нокауте гена рецептора CB1) лептин не снижает аппетит у мышей.

Каннабиноиды усиливают чувство удовольствия от еды, увеличивая высвобождение дофамина в NAc. Вероятно, активация дофаминергических нейронов ВТА опосредована действием эндоканнабиноидов на СВ1-рецепторы на глутаматергических терминалях, которые тормозят ГАМК-ергические нейроны, экспрессирующиеся из НАК в ВТА, и тем самым дезингибируют дофаминергические нейроны в ВТА. Вкусовые ощущения обрабатываются в парабрахиальном ядре (ПБЯ) и ядре солитарного тракта (ЯТС), где они интегрируются с сигналами, поступающими из желудочно-кишечного тракта. Обработанная информация определяет количество потребляемой пищи и интервалы между приемами. Стимулируя рецепторы CB1 в PBN, эндоканнабиноиды увеличивают потребление вкусной пищи.и ради удовольствия связан с повышением уровня грелина и 2-АГ.

Увеличение потребления пищи достигается за счет повышения концентрации эндоканнабиноидов, активации CB1-рецепторов на аксонных терминалях обонятельной коры и торможения гранулярных клеток в обонятельной луковице, что повышает чувствительность к приятным запахам. Эндоканнабиноидные рецепторы колокализуются с рецепторами сладкого на сосочках языка и усиливают удовольствие от сладкой пищи. Нет никаких доказательств того, что влияние эндоканнабиноидов на вкус и обоняние играет роль в патогенезе ожирения. Повышение регуляции рецепторов CB1 также наблюдается в патогенезе ожирения. Интересно, что мыши с нокаутом рецепторов CB1 устойчивы к алиментарному ожирению. У них повышается активность симпатической нервной системы, усиливается окисление липидов и термогенез, повышается уровень эндоканнабиноидов в плазме крови и слюне. Показано, что уровень эндоканнабиноидов в плазме крови повышен у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа и коррелирует со степенью инсулинорезистентности, индексом массы тела, окружностью талии и массой висцерального жира. Предлагается использовать эти показатели в качестве маркеров распределения жировых белков и инсулинорезистентности для прогнозирования ответа на лечение. Однако до клинического применения еще далеко: методы выделения и измерения концентрации эндоканнабиноидов не стандартизированы, референсные уровни и корреляция возраста, пола и имеющихся заболеваний с их значениями не установлены.

Гиперактивация каннабиноидной системы отражается на изменении энергетического метаболизма в различных органах:​

1. Активация CB1-рецепторов в изолированных адипоцитах мыши приводит к стимуляции синтазы жирных кислот и липопротеиновой липазы и ингибированию AMPK. Увеличивается экспрессия генов дифференцировки адипоцитов (PPAR), нарушается биогенез митохондрий;

2. Активация CB1-рецепторов в гепатоцитах приводит к снижению фосфорилирования AMPK и его активности. Повышается экспрессия ацетил-КоА-карбоксилазы-1 (АСС1) и синтазы жирных кислот (FAS), усиливается синтез жирных кислот de novo, развивается стеатоз печени. Происходит усиление ингибирующего фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора (IRS) и ингибирующего дефосфорилирования инсулин-активируемой протеинкиназы B (PKB), после чего запускается стресс эндоплазматического ретикулума. Было показано, что рецептор CB2 участвует в патогенезе стеатоза печени;

3. Активация рецепторов CB1 в скелетных мышцах подавляет окисление глюкозы и жирных кислот и биогенез митохондрий, снижает базальный и инсулинзависимый транспорт глюкозы, уменьшает чувствительность тканей к инсулину за счет PI3-киназы/PKB и Raf-MEK1/2-ERK1/2 путей, что может привести к инсулинорезистентности;

4. Активация CB1R на бета-клетках поджелудочной железы рекрутирует киназы фокальной адгезии (FAK). Под ее действием происходит перестройка цитоскелета, экзоцитоз везикул с инсулином, запускается апоптоз бета-клеток, что способствует инфильтрации островков макрофагами и воспалению, приводящему к диабету 2 типа.

Лечение метаболических нарушений и ожирения путем снижения тонуса каннабиноидной системы.​

Для снижения активности ЭКС у пациентов с ожирением предлагаются антагонисты ЭКС и модификация образа жизни:

1. Неселективные блокаторы CB1-рецепторов;

2. Селективные блокаторы периферических CB1-рецепторов («Соединение 2p», «Соединение 10q»);

3. Аллостерические антагонисты CB1-рецепторов (гемопрессин, прегненолон, ORG27569 и PSNCBAM-1).

4. Нейтральные агонисты (AM4113, AM6545, JD5037, TM38837, NESS06SM);

5. Агонисты CB2-рецепторов (JWH-133, JWH-015);

6. Нонселективные агонисты рецепторов CB1 и CB2 (URB447);

7. Модуляторы других рецепторов (TRPV1, GPR55);

8. Ингибиторы ферментов, участвующих в синтезе эндоканнабиноидов;

9. Диета с высоким содержанием омега-3 и омега-6 жирных кислот.

Первым блокатором CB1R, одобренным клиническими испытаниями для лечения ожирения, стал римонабант (SR141716A). В Европе он продавался с 2006 года под названием Acomplia. Его часто называют антагонистом CB1R, но на самом деле он является обратным агонистом. Данные многонациональных клинических исследований римонабанта у пациентов с ожирением (Rimonabant in Obesity, RIO), а именно RIO-Lipids, RIO-Europe, RIONorth America и RIO-Diabetes, свидетельствуют об эффективности римонабанта в снижении веса и уменьшении факторов сердечно-сосудистого риска. Последнее обусловлено нормализацией уровня адипонектина, ЛПВП, триглицеридов и HbA1c у пациентов с диабетом.

Длительное лечение римонабантом восстанавливало чувствительность клеток к инсулину, нормализовало размер жировых клеток и их распределение в организме, предотвращало отложение висцерального жира и уменьшало количество подкожного жира, снижало массу тела независимо от снижения потребления пищи. Механизмы наблюдаемых эффектов пока не ясны. Одним из них может быть увеличение экспрессии гена адипонектина в висцеральном жире и концентрации адипонектина в плазме крови при лечении римонабантом. Наблюдается повышение активности рецепторов адипонектина 1 и 2 в печени. Гепатопротекторный эффект римонабанта также проявляется в виде увеличения окисления жиров в печени и уменьшения воспаления, что снижает накопление жира в печени.

Блокада рецепторов CB1, экспрессирующихся в бета-клетках панкреатических островков, стимулировала их пролиферацию и увеличивала размер клеток, уменьшала воспалительную реакцию, приводила к нормализации уровня глюкозы и восстановлению чувствительности к инсулину. Фармакологическая блокада CB1 эффективна только при гиперактивности ЭКС и гиперсекреции инсулина. Блокада рецепторов CB1 в белых адипоцитах in vitro стимулирует биогенез митохондрий через увеличение экспрессии эндотелиальной NOS, снижает синтез жирных кислот и накопление триглицеридов, а также вызывает трансдифференциацию белой и коричневой жировой ткани, характеризующуюся увеличением экспрессии белка, не связывающегося с клетками (uncoupling protein-1 (UCP-1)), альфа-коактиватора PPAR-гамма (PGC-1) и активности AMPK.

Блокада рецепторов CB1 в коричневых адипоцитах усиливает нарушение тканевого дыхания. Однако in vivo было показано, что ЭКС регулирует липогенез и липолиз в белой жировой ткани на уровне симпатической нервной системы, а не на тканевом уровне. Гипофагический эффект римонабанта, достигаемый в течение часа, зависит от активности симпатической нервной системы и исчезает при приеме бета-блокаторов. Одновременно исчезают неврологические и психиатрические побочные эффекты - страх, тревога. В 2008 году препарат Acomplia был отозван с европейских рынков, так как был связан с суицидальным поведением, депрессией, судорогами и стал причиной пяти смертей в Великобритании. Клинические исследования других антагонистов CB1-рецепторов (таранабант, суринабант, ибипинабант) были прекращены на 2-3 фазе в 2008-2012 годах.

Фокус исследований сместился в сторону периферических блокаторов CB1R, аллостерических ингибиторов, нейтральных агонистов, ингибиторов синтеза эндоканнабиноидов, стимуляторов их деградации, модуляторов других рецепторов и диетических ограничений. Ни один из возможных препаратов пока не был испытан на людях, хотя все они показали определенную эффективность на животных моделях ожирения. Диета с высоким содержанием жиров увеличивает содержание анандамида в печени мышей, в то время как аналогичная диета с высоким содержанием омега-3 жирных кислот (содержащихся в рыбьем жире) снижает содержание 2-АГ в мозге поросят. У крыс, потребляющих большое количество линолевой кислоты («западная диета»), содержание 2-АГ и анандамида в тонком кишечнике повышается. Однако в клинических исследованиях одинаковое количество калорий в рационе с низким и высоким содержанием жиров не привело к изменению концентрации эндоканнабиноидов в плазме крови. Диета, обогащенная полиненасыщенными жирными кислотами, не привела к снижению веса у пациентов с ожирением, но улучшила липидный профиль у пациентов с гиперхолестеринемией.

Развитие зависимости от синтетических психоактивных веществ является актуальной социальной проблемой в большинстве стран мира, которая в настоящее время приобрела национальное значение. Эта проблема требует глобального внимания, во-первых, из-за стремительного роста числа людей, вовлеченных в употребление психоактивных веществ, а во-вторых, из-за последствий антисоциального поведения этих людей: совершения преступлений, развития различных заболеваний, вызванных злоупотреблением психоактивными веществами.

Одним из таких психоактивных веществ является курительная травяная смесь - «спайс». Она представлена на рынке в виде трав с нанесенным на них химическим веществом и быстро завоевала популярность среди молодежи.

Классификация веществ, входящих в состав курительных смесей:​

1. Классические каннабиноиды - каннабинол, другие химические соединения, присутствующие в конопле, и структурно родственные синтетические аналоги, например, AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;

2. Неклассические каннабиноиды - циклогексилфенолы или 3-арилциклогексанолы, например, CP-55,244, CP-55,940, CP-47,497 (и гомологи C6-9);

3. Гибридные каннабиноиды - комбинации структурных особенностей классических и неклассических каннабиноидов, например, AM-4030;

4. Эйкозаноиды - эндоканнабиноиды, такие как анандамид (AEA) и их синтетические аналоги, например, метандамид (AM-356);

5. Прочие. К ним относятся другие структурные типы - диарилпиразолы (например, Rimonabant), нафтоилпирролы (например, JWH-307), нафтилметилиндены (например, JWH-176) и индазолкарбоксамиды (например, APINACA).

6. Аминоалкилиндолы, которые можно дополнительно разделить на следующие группы:

* фенилацетилиндолы (JWH-250, JWH-251);

* бензоилиндолы (правадолин, AM-694, RSC-4);

* нафтилметилиндолы (JWH-184);

* циклопропоил-идолы (UR-144, XLR-11);

* адамантоилиндолы (AB-001, AM-1248);

* индольные карбоксамиды (APICA, STS-135);

* нафтоилиндолы (например, JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);

Многие производные и аналоги вышеперечисленных классов соединений могут быть синтезированы путем присоединения галогена, алкила, алкоксила или других заместителей к одной из ароматических циклических систем.

Действие классических каннабиноидов.​

На сегодняшний день известны десятки производных тетрагидроканнабинола, которые по биологической активности значительно превосходят как D8-THC, так и D9-THC. К ним относятся JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103, а также D9-THC-3-dimethylheptyl, cannabinol-3-dimethylheptyl, 1-hydroxy-cannabinol-3-dimethylheptyl, 11-COOH-cannabinol-3-dimethylheptyl. Высокое сродство к рецепторам CB1 и выраженная биологическая активность обнаружены у производных D8-THC с различными радикалами в положении 3. Все эти агенты имеют структуру тетрагидроканнабинола. Более подробно свойства HU-210 описаны ниже.

Известно, что процесс возбуждения каннабиноидного рецептора включает в себя его взаимодействие с гуанин-нуклеотид-связывающим белком (G-белком). Без такого взаимодействия невозможна последующая модуляция трансдукторных систем, участвующих в эндоканнабиноидной нейротрансмиссии (аденилатциклаза, митоген-активируемые протеинкиназы, кальциевые и калиевые каналы).

Способность каннабиноидных агонистов инициировать взаимодействие рецептора с G-белком обычно оценивается по увеличению связывания 35S-гуанозин-5'-(-тио)-трифосфата (35S-ГТФС). Было установлено, что HU-210 усиливает связывание 35S-ГТФС с человеческими CB1-рецепторами, экспрессируемыми в различных клеточных системах, значительно превосходя по этому показателю D9-тетрагидроканнабинол и другие CB1-агонисты. Так, в отношении рецепторов первого подтипа, экспрессированных в клетках HEK-239, способность HU-210 усиливать связывание 35S-GTPS превышала показатель для CP-55940 в 11-17 раз, а для WIN-55212-2 - в 79 раз. Человеческие CB1-рецепторы экспрессировали в той же клеточной системе - в клетках HEK-239. Эффект HU-210 был в 24 раза выше, чем CP-55940, и в 872 раза выше, чем WIN-55212-2. В препаратах синаптических мембран мозга мышей C57BL/6 HU-210 стимулировал связывание 35S-ГТЭС более активно по сравнению с D9-тетрагидроканнабинолом. Он превосходил D9-THC в 28 раз, CP-55940 - в 2 раза, WIN-55212-2 - в 59 раз, JWH-073 - в 12 раз. Следует отметить, что соединения CP-55940 и WIN-55212-2 характеризуются высокой биологической активностью в отношении каннабиноидных систем и широко используются в научных исследованиях как эффективные агонисты CB1-рецепторов.

Ингибирование каннабиноидами активности аденилатциклазы, стимулируемой форсколином, считается важным нейрохимическим эквивалентом их фармакологических эффектов. HU-210 по этому показателю превосходил каннабиноиды CP-55940, анандамид, WIN-55212-2 и D9-THC, что также свидетельствует о высоком биологическом потенциале препарата. Так, IC50 D9-тетрагидроканнабинола в отношении аденилатциклазы (экспрессированной в клетках CHO) составила 16,51,2 нМ, а для HU-210 - 0,1970,012 нМ.

Как следует из вышесказанного, классические каннабиноиды списка 1 HU-210 обладают выраженным сродством к CB1-рецепторам, превосходя по этому показателю D9-THC. Это говорит о том, что рассматриваемое психоактивное вещество обладает выраженной биологической активностью и значительным аддиктивным потенциалом, поскольку для каннабиноидных агонистов, как и для агонистов других рецепторов, наблюдается прямая зависимость между сродством к рецепторам и выраженностью биологических эффектов. В экспериментах на мышах HU-210 превосходил D9-тетрагидроканнабинол по способности ингибировать СДА в 2900 раз, по гипотермическому действию - в 900 раз, по антиноцицептивной активности - в 240 раз.

Высокий аддиктивный потенциал HU-210 был выявлен в первые годы после его синтеза. В тесте на дискриминацию на самцах крыс Sprague-Dowley и голубях аддиктивная активность HU-210 превышала аналогичный показатель для D9-THC в 66 и 80 раз соответственно. В исследованиях с использованием метода обучения различению (дискриминации) веществ аддиктивный потенциал HU-210 был во много раз выше, чем у высокоаффинных CB1-агонистов CP-55940 и BAY 38-7271, и в десять раз выше, чем у D9-тетрагидроканнабинола.

Действие неклассических каннабиноидов.​

В истории изучения свойств CP-47497 можно выделить два этапа. Первоначально была установлена высокая биологическая эффективность этого препарата, в том числе выраженный потенциал привыкания. Считается, что фармакологическая активность препарата примерно в 10 раз выше, чем у D9-тетрагидроканнабинола. В дальнейшем, по мере появления новых лигандов CB1- и CB2-рецепторов, стали появляться сведения о высоком сродстве каннабиноидных рецепторов первого подтипа к CP-47497 и его гомологам. Как показано, наибольшее сродство было обнаружено у CP-47497 и CP-47497-C8.

В исследовании впервые оценивались поведенческие эквиваленты при воздействии CP-47497. Антиноцицептивный потенциал препарата у грызунов (использовались методы сдавливания основания хвоста, тест «щелчок хвостом» и т.д.) был сопоставим с морфином и превосходил D9-тетрагидроканнабинол в несколько раз. Препарат CP-47497 оказался гораздо более эффективным при тестировании торможения спонтанной двигательной активности у грызунов, ослабления судорожной активности (электросудорожный шок), гипотермического действия и индукции атаксии у собак по сравнению с D9-THC. Аддиктивный потенциал (по результатам метода дискриминации на крысах) также значительно превышал показатель D9-тетрагидроканнабинола.

CP-55940, гомолог, имеющий в положении 4 циклогексанового кольца н-бутанол вместо пропанола, проявляет высокую биологическую активность. Сродство этого соединения во много раз превышает соответствующий показатель для CP-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 нМ), а анальгетическая активность (оцениваемая по тесту сжимания на мышах) была более чем в 4 раза выше по сравнению с аналогичным эффектом CP-47497. Антиноцицептивный эффект другого гомолога, имеющего пропилциклогексан в положении 4, более чем в 6 раз превышал таковой CP-47497, а Ki составлял 1,30 ± 0,57 нМ. При изменении структуры молекулы CP-55940 с заменой циклогексанового кольца на циклогептановое увеличилось сродство к рецепторам CB1 (Ki = 0,17 ± 0,04 нМ) и анальгетическая активность (в 16 раз).

Аминоалкилиндолы, индолилнафтилметаны, индены, пирролы и другие каннабиноиды.​

Первый синтез родоначальника аминоалкилиндолов WIN-55212-2 был осуществлен в 1991 году. Тогда была установлена высокая биологическая активность WIN-55212-2 (в радиолигандных исследованиях и в экспериментах на изолированных органах), а также продемонстрирован его аддиктивный потенциал (метод обучения дискриминации). WIN-55212-2 нашел широкое применение в качестве фармакологического зонда каннабиноидных рецепторов. Он также успешно используется в качестве радиолиганда (3H-WIN-55212-2).

Агонистическая активность аминоалкилиндолов может быть оценена по увеличению специфического связывания 35S-Gtp с мембранами мозга грызунов. Было показано, что JWH-073 увеличивает связывание аналога GTP с синаптическими мембранами мозга мыши на 59 % от базального уровня, при EC50 = 34 нМ. Для D9-THC соответствующие значения составили 40% и 81 нМ, соответственно. Агонистическая эффективность других агентов была значительно выше: для HU- 210 максимальный прирост составил 110% при ЕС50 = 2,9 нМ; те же показатели для CP-55940 - 120% и 6,1 нМ; для CP-55244 - 120% и 0,12 нМ. При использовании в качестве биологического материала мембран мозжечка мыши активность связывания JWH-073 с 35S-GTPgS была ниже: максимальное увеличение достигало 53%, ЕС50 = 490 нМ. Соответствующие значения для CP-55940 составили 134 % и 20 нМ; для D9-THC - 54 % и 260 нМ.

Влияние «новых каннабиноидных» групп на активность аденилатциклазы можно продемонстрировать на примере JWH-018. В исследовании влияние каннабиноидов на способность ингибировать активность аденилатциклазы, стимулированную форсколином (значения в нМ; человеческие CB1-рецепторы и аденилатциклаза коэкспрессируются в клетках CHO), было следующим: CP-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.

Среди веществ рассматриваемых групп есть агенты с высоким сродством к каннабиноидным рецепторам. Так, соединение JWH-048 в 4 раза превосходило D9-THK по сродству к CB1-рецепторам, а по способности изменять вегетативные и поведенческие показатели (ингибирование СДА, антиноцицептивный эффект, гипотермический эффект) не уступало алкалоиду конопли. Высокое сродство к CB1-рецепторам было обнаружено также у JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 и JWH-262. Их константы ингибирования специфического связывания CB1-лиганда 3H-CP-55940 с синаптическими мембранами мозга грызунов составили 6,6 ± 0,7 нМ; 26 ± 2 нМ; 1. 3 ± 0,1 нМ; 0,65 ± 0,03 нМ; 0,46 ± 0,03 нМ; 33,0 ± 0,9 нМ; 1,5 ± 0,2 нМ; 8,4 ± 1,8 нМ; 14 ± 1 нМ; 42 ± 9 нМ; 4,6 ± 0,6 нМ и 28 ± 3 нМ, соответственно.

Аналогичный показатель для D9-тетрагидроканнабинола составил 41 ± 2 нМ. Аминоалкилиндол JWH-398 (1-пентил-3-(4-хлор-1-нафтол)индол был выделен из курительных смесей. Сродство к рецепторам CB1 у этого вещества высокое (Ki = 2,3 нМ).

1-пентил-3-фенилацетилиндолы (не содержат нафталинового радикала) превосходили по сродству к CB1-рецепторам D9-тетрагидроканнабинол: JWH-203-5,1 раза; JWH - 204-3,2 раза; JWH - 249-4,9 раза; JWH - 250-3,7 раза; JWH - 251-1,4 раза; JWH - 252-1,8 раза; JWH - 302-2,4 раза; JWH - 305-2,7 раза; JWH - 306-1,6 раза; JWH - 311-1,8 раза.

BAY 38-7271, соединение, синтезированное в лаборатории немецкой компании Bayer AG, обладает высоким сродством к рецепторам первого подтипа. Значения константы диссоциации 3H-BAY 38-7271 в радиолигандных экспериментах с синаптическими мембранами мозга крысы и человека, а также с клонированными человеческими CB1-рецепторами, варьировали в пределах 1,84-2,91 нМ. В параллельной серии экспериментов аналогичные значения были получены для общепризнанного лиганда 3H-CP-55940. BAY 38-7271 по агонистической эффективности (оцениваемой по степени увеличения связывания 35S-Gtp с синаптическими мембранами коры головного мозга человека и всего мозга крысы) многократно превосходил D9-тетрагидроканнабинол. Биологическая активность BAY 38-7271 (способность вызывать гипотермию у крыс после внутрибрюшинного или внутривенного введения) определена как более низкая по сравнению с аналогичным показателем для HU-210, однако она была сопоставима с таковой для CP-55940 и WIN-55212-2. В аналогичных экспериментальных условиях он значительно уступал по гипотермической активности BAY 38-7271. Аддиктивный потенциал BAY 38-7271 оценивали на крысах методом различения (дискриминации) веществ, он был ниже по сравнению с аналогичными показателями для HU-210 и CP-55940, но в десять раз превышал соответствующий параметр для D9-тетрагидроканнабинола. Все перечисленные поведенческие эквиваленты каннабиноидов предотвращались антагонистами CB1-рецепторов римонабантом (SR-141716A). Это указывает на то, что эффект привыкания реализуется через рецепторы первого подтипа.

Клинические аспекты влияния на организм.​

Рецепторы CB1 относятся к семейству рецепторов, связанных с G-белками, и широко распространены в областях мозга, функции которых связаны с контролем двигательной активности, когнитивных функций, эмоциональных реакций, мотивированного поведения и гомеостаза. В отношении психоактивного эффекта наиболее важными являются лиганды каннабиноидных рецепторов первого подтипа. Их активация представлена эйфорией, седацией, снижением спонтанной двигательной активности (СДА), антиноцицептивным эффектом, гипотермией, каталепсией. Сочетание этих поведенческих и физиологических эквивалентов лежит в основе аддиктивного потенциала каннабиноидов. Если говорить о влиянии на психическое состояние человека, то к этому списку можно добавить и галлюциногенный эффект.

Рецепторы CB2 расположены преимущественно в иммунных клетках, как внутри, так и вне центральной нервной системы. Функционирование этих рецепторов включает в себя модуляцию выброса цитокинов и миграции иммунных клеток. В мозге рецепторы CB2 присутствуют в микроглии, кровеносных сосудах и некоторых нейронах.

Психоактивные вещества, входящие в состав «спайсов», оказывают сильное воздействие на большинство систем организма. Наиболее выражено поражение головного мозга. Курение состава приводит к резкому спазму сосудов головного мозга - это происходит рефлекторно, чтобы уменьшить попадание токсичных веществ в ткани мозга. Сужение сосудов приводит к гипоксии, снижению жизнеспособности клеток мозга и их гибели.

Также курительные смеси оказывают большое влияние на центральную нервную систему. Воздействие компонентов дыма на центральную нервную систему вызывает привыкание к курительным «спайсам». В результате могут проявиться различные реакции: состояние эйфории, неспровоцированные истерики или взрывы смеха, нарушения координации и ориентации, зрительные и слуховые галлюцинации, абсолютная потеря способности контролировать свое поведение. Все эти реакции центральной нервной системы уже при своем проявлении угрожают жизни человека. Известно огромное количество случаев, когда люди, находясь под воздействием препаратов, состоящих из этих смесей, прыгали с последнего этажа высотного здания или плавали в ледяной воде.

При регулярном курении «спайсов» возникают необратимые нарушения в работе центральной нервной системы. Могут наблюдаться стойкие нарушения внимания, ослабление памяти и снижение интеллекта, склонность к депрессии и суициду. Помимо всего прочего, у курильщиков «спайсов» очень высок риск стать инвалидами из-за тяжелых поражений центральной нервной системы.

При наличии в дыме токсичных веществ могут возникнуть токсические реакции - тошнота и рвота, учащенное сердцебиение и повышение артериального давления, спазмы и судороги, обморок и кома. Сложность устранения последствий курения спайсовых смесей заключается в том, что во многих случаях наркотические соединения не обнаруживаются в крови пациентов при проведении анализов, что значительно затрудняет постановку диагноза и назначение соответствующего лечения. Систематическое употребление таких курительных смесей провоцирует физическую и психическую адаптацию. В результате абстинентный синдром вызывает такие симптомы, как ломота в теле, тошнота, лихорадка. Курение смеси также приводит к расстройству психики. Под угрозой оказываются память, умственная активность и внимание. Согласно другим клиническим наблюдениям, длительное употребление «спайсов» негативно влияет на печень, половую и сердечно-сосудистую системы. Курение «спайсов» также влияет на эрекцию, замедляет подвижность сперматозоидов и нарушает менструальный цикл у женщин. Длительное употребление синтетических каннабиноидов в составе курительных смесей может спровоцировать развитие онкологических заболеваний и психических расстройств.

Сильно страдает и печень. Ее клетки подвергаются разрушительному воздействию токсичных компонентов спайса, особенно опасному в случае передозировки, что случается не так уж редко. Часть вредных веществ нейтрализуется клетками печени, при этом большое количество клеток погибает, а остальные вещества разносятся в крови по всему организму. Влияние на выделительную систему в значительной степени отражается в поражении почек. Когда остатки токсических веществ выводятся с мочой, паренхима почки повреждается, образуется склероз (замещение соединительной тканью). Активные вещества курительных смесей попадают в организм через легкие вместе с дымом при его вдыхании. Большая часть веществ проходит через стенки легочных капилляров, практически беспрепятственно попадает в кровь и разносится по всему организму.

Так, при мониторинге состава курительных смесей было замечено, что все виды синтетических каннабитоидов по-разному воздействуют на рецепторы организма, поэтому невозможно сказать, когда наступает передозировка. Психоактивные вещества, входящие в состав «спайсов», воздействуют на каннабиноидные рецепторы - CB1 и CB2, относящиеся к эндоканнабиноидной сигнальной системе. Причем, в зависимости от состава смеси, эффект бывает разным. Например, соединение O2-пропан-9β-окси-11-норгексагидроканнабинол, имеющее высокое сродство к каннабиноидным рецепторам первого подтипа и обладающее агонистической активностью в опытах in vitro, оказалось минимально активным в экспериментах на мышах (оценка седативного, антиноцицептивного, каталептогенного и гипотермического эффектов). Каннабиноид 3-(1', 1'-диметилэтил)-D8-THC относится к высокоаффинным лигандам CB1-рецепторов (по аффинности он превосходит D9-THC в 3 раза), но биологической активностью не обладает. При регулярном употреблении «спайсов» страдает весь организм. Нарушаются функции печени, угнетаются функции центральной нервной системы, страдают органы выделительной и дыхательной систем.

В предыдущей части мы говорили о том, что такое энантиомеры в целом и на примере амфетамина. Я не буду останавливаться на объяснении терминов, все необходимые определения были даны в той теме. Сегодня мы поговорим о зеркальных близнецах метамфетамина. И здесь ситуация не такая однозначная, как с амфом.

Поскольку отдельной темы о метамфетамине в этом разделе пока нет, мы рассмотрим его фармакокинетику более подробно с учетом стереоизомерии. Как всегда, существуют D- и L-энантиомеры. Давайте разберемся в их сходствах и различиях.

Часто высказывается мнение, что d-мет оказывает более мощное физиологическое и фармакологическое действие, чем L-мет, а стимулирующее воздействие l-мета на центральную нервную систему в 2-10 раз менее сильно, чем у D-мета.

Данные о фармакологической активности энантиомеров мета представлены в одном из классических исследований 2006 года. В этом исследовании 12 человек, злоупотребляющих метом, получали внутривенно D-мет (0,25 и 0,5 мг/кг), L-мет (0,25 и 0,5 мг/кг), рацемический метамфетамин (0,5 мг/кг) или плацебо с использованием 6-сессионного двойного слепого, плацебо-контролируемого, сбалансированного перекрестного дизайна. Совершенство!


В целом, d-мет и рацемический мет вызывали значительно более продолжительные сердечно-сосудистые и субъективные эффекты, чем l-мет. Хотя пиковые эффекты 0,5 мг/кг л-мета были схожи с эффектами доз, содержащих d-мет, эти эффекты быстро рассеивались.

Доза л-метамфетамина 0,5 мг/кг вызывала значительно меньше субъективных эффектов в течение времени, чем сопоставимые дозы d-мета и рацемического метамфетамина. Исключением стала денежная стоимость, которая оставалась одинаковой для всех доз, содержащих d-мет, в течение всего времени. Для тех эффектов, которые усиливались под воздействием более высокой дозы l-мета, величина была аналогична дозе d-мета 0,25 мг/кг. В отличие от этого, доза l-мета в 0,25 мг/кг вызывала мало физиологических и субъективных эффектов, часто не превышая плацебо. Оба изомера вызывали дозозависимый эффект по большинству субъективных показателей.

Считается, что метамфетамин оказывает свое поведенческое действие за счет увеличения синаптических концентраций дофамина и норэпинефрина в среднем мозге в результате сочетания усиленного высвобождения и ингибирования поглощения. Однако высвобождение дофамина в ядре аккумбенса, по-видимому, в наибольшей степени опосредует эффекты вознаграждения. Амфетамины взаимодействуют с несколькими компонентами моноаминового синапса, включая нейронный транспортер (транспортер поглощения), везикулярную систему хранения и моноаминоксидазу. Сообщается, что эти действия на синапс стереоселективны, причем d-энантиомер более силен, чем l-энантиомер.

Стереоизомеры метамфетамина вызывают заметно различные реакции на дофамин, норэпинефрин и серотонин в различных областях мозга у крыс. D-мет (2 мг/кг) сильнее высвобождает дофамин в хвосте, чем l-мет (12 и 18 мг/кг). При использовании анализов поглощения и высвобождения in vitro d-метан в 17 раз сильнее высвобождает дофамин, чем l-метан, и значительно сильнее блокирует поглощение дофамина (константа ингибирования [Ki], 114+-11 нм против 4840+-178 нм (sic!)). Эти различия в высвобождении дофамина могут объяснить значительно более сильные субъективные эффекты, вызванные d-метом (рацемическим и 0,5 мг/кг) по сравнению с l-метом (0,5 мг/кг) по нескольким показателям. Эффект от 0,5 мг/кг l-мета был меньше, чем даже от более низкой дозы d-мета.

Кроме того, субъективные эффекты l-меты относительно быстро исчезали, достигая исходных значений через 3 часа после приема, в то время как d-меты - примерно через 6 часов. Пиковые оценки возбуждения, приподнятого настроения, позитивного настроения и бодрости были значительно выше для доз, содержащих d-мет, чем для плацебо, и продолжали увеличиваться с течением времени, в то время как l-мет (0,5 мг/кг) вызывал более высокие оценки только возбуждения, которые также быстро рассеивались (спад в течение 1,5 часов).

Ранее сообщалось, что сердечно-сосудистая система в большей степени подвержена влиянию l-изомера амфетамина, что могло бы заставить нас ожидать аналогичной или большей сердечно-сосудистой реакции после приема l-мета. Напротив, все дозы, содержащие d-мет, значительно повышали систолическое и диастолическое артериальное давление, частоту сердечных сокращений и произведение частоты и давления, в то время как l-мет оказывал значительно меньшее влияние на сердечно-сосудистую систему.

Кроме того, интересные результаты были получены в исследовании 2017 года, где на мышах изучались локомоторные эффекты мета-энантиомеров.

Они показали, что психостимулирующие эффекты, вызываемые l-метом, ниже, чем те, которые вызывает одна десятая дозы d-мета. Кроме того, фармакокинетические параметры плазмы и стриатальные концентрации метамфетамина после введения l-мета в дозе 10 мг/кг (что не вызывало психомоторной активности) были примерно в 11 и 16 раз выше, соответственно, чем после введения 1 мг/кг d-мета. Несмотря на то, что между двумя энантиомерами существуют различия в психостимулирующем действии, при дозе 1 мг/кг не было обнаружено существенной разницы в фармакокинетических параметрах плазмы.

Например, воздействие D-мета на высвобождение и поглощение дофамина в синаптосомах хвостатой конечности крысы, как сообщается, примерно в 17- и 42 раза больше, соответственно, чем у l-мета, а пиковая концентрация дофамина в хвостатой конечности крысы после введения 2 мг/кг D-мета внутривенно примерно в 2,3 раза выше, чем после введения 12 мг/кг L-мета.

В совокупности результаты показали, что психостимулирующие эффекты, вызываемые d-метом, по меньшей мере в 10 раз сильнее, чем у L-мета, исходя из их доз для вызывания психомоторной активности. Кроме того, разная психоактивная эффективность энантиомеров не связана с различиями в фармакокинетике плазмы или концентрации метамфетамина/амфетамина в мозге после приема соответствующих энантиомеров.

Как это работает?​

Фармакодинамические различия между изомерами могут быть объяснены метаболитом d-метамфетамина - d-амфетамином. Хотя колебания концентрации препарата в плазме крови для метаболита амфетамина были значительно меньше, чем для родителя, метамфетамина, амфетамин сам по себе является мощным стимулятором центральной нервной системы. Распределение d-амфетамина в стриатуме происходит быстро после введения d-метамфетамина.34 Поэтому энантиомерные различия в расположении амфетамина могут повышать уровень d-амфетамина в мозге, вызывая значительные эффекты со стороны центральной нервной системы.

D-мет также может активировать альфа-адренергические рецепторы, высвобождая норадреналин из периферических симпатических терминалей через механизмы транспорта моноаминов. In vitro сила действия d-мета на высвобождение норадреналина в два раза выше, чем у l-мета, что может объяснять более выраженные сердечно-сосудистые эффекты, которые мы наблюдали в ответ на d-мет. Предыдущие исследования на людях показали, что после приема d-мета значительно повышается систолическое и диастолическое артериальное давление. Но теперь ясно, что частота сердечных сокращений увеличивается, но незначительно, а произведение скорости и давления заметно возрастает в результате повышения систолического артериального давления.

А как насчет рацемата?​

Интересно, что рацемический метамфетамин оказывал действие, сходное с действием самой высокой дозы d-мета. Логично предположить, что из-за более сильных сердечно-сосудистых и субъективных эффектов d-изомера рацемическая смесь будет менее полезной в качестве психостимулятора, однако полученные данные не подтверждают этого. Не существует простого объяснения, почему рацемический мет часто оказывается столь же мощным, как и равное количество d-мета. Изменение концентрации наркотика в плазме крови d-мета или l-мета в дозе 0,25 мг/кг и изменение концентрации того же изомера в дозе 0,25 мг/кг в рацемической смеси были эквивалентны, что говорит о сходстве фармакологических эффектов в разных дозах. Однако рацемический метамфетамин оказывает более чем аддитивный эффект по сравнению с эквивалентными дозами D/L-мета в рацемической смеси. Одно из возможных объяснений заключается в том, что различия могут быть обусловлены метаболитом d-амфетамина. Субъективные и сердечные эффекты рацемического метамфетамина часто были схожи с эффектами дозы, содержащей больше d-мета.

Напротив, более низкая доза d-мета (0,25 мг/кг) часто была схожа с высокой дозой l-мета (0,5 мг/кг). Это позволяет предположить, что поведенческая и сердечная активация l-мета может быть результатом различий в динамике рецепторов или действовать через другие пути или механизмы, чем d-мет.

Период полувыведения.​

После введения дозы 0,5 мг/кг d- и l-мета период полувыведения составил 10,3+-2,6 и 13,3+-3,5 часа, соответственно.

Средний период полувыведения l-мета был немного больше после введения рацемического препарата.

Некоторые выводы.​

D-мет, сам по себе или в виде рацемата, вызывает больше субъективных и сердечно-сосудистых эффектов, чем эквивалентные дозы l-мета. Хотя

относительно большая доза л-мета вызывала аналогичные пиковые субъективные и сердечно-сосудистые эффекты, они быстрее исчезали. Энантиомерно-специфические различия в усвоении d-амфетамина и более выраженные дофаминовые и серотониновые реакции у животных с d-метом предполагают фармакологические механизмы различий в реакциях, наблюдаемых при использовании изомеров.

Рацемический метамфетамин имеет потенциал злоупотребления, аналогичный потенциалу d-мета. Вероятно, степень поведенческой или сердечно-сосудистой токсичности при злоупотреблении рацемическими смесями невелика. L-мет, по-видимому, не усиливает токсические эффекты d-мета. Однако токсические эффекты могут усиливаться, особенно при повторных дозах, поскольку стереоселективные различия в фармакокинетике d-мета, l-мета и рацемического мета могут приводить к накоплению l-мета.

И если d-мет и рацемат не забываются, то судьба выделенного l- аналогична l-амфетамину. Но немного лучше. По крайней мере, сейчас l-мет используется в качестве симпатомиметического вазоконстриктора, который является активным ингредиентом некоторых безрецептурных назальных деконгестантов-ингаляторов в некоторых странах. Но в качестве рекреационного вещества его шансы невелики.

Давайте поговорим о том, что такое энантиомерия и как она влияет на вещества, фармакологию вещества и организм.

Для начала разберемся, что такое изомеры. Изомеры - это химические вещества с одинаковой формулой, но разной структурой. Определенный атом может присоединяться к молекуле в разных местах - так получаются геометрические изомеры. Однако нас интересует другая группа изомеров - оптические, или стереоизомеры. Они отличаются тем, что все их атомы расположены в одних и тех же местах конкретной молекулы, но в разных точках пространства.

Для наглядности возьмем частный случай стереоизомеров - энантиомеры. О них мы сегодня и поговорим, и это понятие легко объяснить. Энантиомеры - это зеркальные стереоизомеры. Они отличаются друг от друга, как отражение в зеркале отличается от отраженного объекта. Аналогия показательна, но она подразумевает реальный объект и его «нереальное» отражение. В то время как в паре энантиомеров обе молекулы одинаково реальны и в то же время обладают разной биологической активностью.




Энантиомеры отличаются друг от друга по структуре, как правая ладонь отличается от левой.

Важно обозначить еще несколько терминов.

Правая и левая. Продолжая аналогию с ладонями, точно так же, как существует правая и левая ладонь, существуют правые и левые энантиомеры. Они могут быть абсолютными R (right) и S (sinister), и относительными D (dexter) и L (laevus). Между этими обозначениями есть разница, но она уводит наш разговор в глубь химии. Главное, что мы отметили, это то, что энантиомеры бывают правыми и левыми.

Хиральность. Молекула называется хиральной или обладающей хиральностью, если она не сочетается в пространстве со своим зеркальным отражением. Термин основан на древнегреческом названии самого узнаваемого хирального объекта - ладони. И если я не успел вас запутать, то очевидным выводом будет утверждение: все энантиомеры хиральны.

Хиральный центр\axis\plane - это часть молекулы, с которой проявляется зеркальное различие в пространстве. В зависимости от сложности и структуры молекулы, это может быть атом (чаще всего углерод), межатомное пространство, сторона выхода из плоскости или направление спирали молекулы.

Оптическая активность. Разница между энантиомерами улавливается, даже если они просто хранятся в банке. Они по-разному вращают плоскость поляризации света. Если вращение происходит по часовой стрелке, то такой энантиомер называется правовращающим и обозначается (+). Если плоскость поляризации вращается против часовой стрелки, то мы имеем левовращающий энантиомер (-).

Рацемат. Представляет собой эквивалентную смесь + и - энантиомеров. Вращение одного энантиомера компенсируется вращением второго. В сумме вращение рацемической смеси равно 0. Такие смеси могут обозначаться как (±), rac (рацемат) или RS (SR).

Почему стереоизомерия вызывает различные биологические эффекты веществ?​

Люди состоят в основном из L-аминокислот и D-углеводов. Вторичная структура белков включает правосторонние (P-) свернутые альфа-спирали, а большинство ДНК имеет правостороннюю спиральную конфигурацию (так называемая «B-ДНК», в отличие от левосторонней «Z-ДНК»).

Третичные структуры создают уникальные трехмерные связывающие, каталитические и стабилизирующие домены. В макроскопическом масштабе во время нормального роста и развития как сердечная, так и астроинтестинальная системы человека имеют специфические

В макроскопическом масштабе в процессе нормального роста и развития как сердечная, так и астроинтестинальная системы человека имеют специфические схемы вращения, и, кроме того, развивается лево-правая «зеркальная» симметрия. Таким образом, уникальные структурно-активные связи обусловлены специфическими архитектурными ограничениями на нескольких системных уровнях. Поэтому в хиральной среде стереоизомеры могут испытывать избирательное поглощение, связывание с белками, транспорт, взаимодействие с ферментами и метаболизм, взаимодействие с рецепторами и связывание с ДНК.

Таким образом, каждый стереоизомер или изомерная смесь могут иметь различные фармакокинетические, фармакодинамические, терапевтические и побочные эффекты. Способность данной структуры учитывать хиральные различия будет влиять на величину и тип различий в эффектах (если таковые имеются), наблюдаемых между энантиомерами. Например, один энантиомер может быть совершенно неспособен вступать в комплекс с определенным рецептором или ферментом или терять точное соответствие в каталитическом участке, в то время как у другой молекулы никаких нарушений может не происходить. Такие последствия стереоспецифичности были отмечены для множества классов лекарственных препаратов, включая антибиотики, сердечно-сосудистые, химиотерапевтические, легочные, ревматические и психотропные средства.

Энантиомеры амфетамина.​

Оба стереоизомера амфетамина являются непрямыми агонистами катехоламинергических систем, в основном предотвращая обратный захват дофамина и норадреналина, а также стимулируя их высвобождение из нервных терминалей. Оба изомера обладают различной активностью. Это было показано, например, в исследованиях, направленных на лечение нарколепсии амфетамином D и L по отдельности. D-амфетамин оказался более мощным, чем L-амфетамин, как в поведенческом, так и в фармакологическом плане.

Фармакология декстроамфетамина подробно описана здесь. Не будем останавливаться на этом и переключим внимание на левамфетамин. Тем не менее, D нам понадобится для сравнения. В целом L-амфетамин обладает более периферическим и сердечно-сосудистым действием, чем D, активность которого в основном центральная.

Если сравнивать фармакологические профили изомеров амфетамина, то D-амфетамин в три-пять раз сильнее L-амфетамина.

Более того, анализ относительного влияния изомеров амфетамина на отдельные катехоламины показывает, что D-амфетамин сильнее влияет на дофамин, чем на норадреналин, тогда как L-амфетамин обладает более сбалансированным действием, усиливая как дофаминергическую, так и норадренергическую нейротрансмиссию.

Декстроамфетамин ингибирует обратный захват дофамина почти в 10 раз сильнее, чем левоамфетамин, хотя обратный захват норадреналина в обычных дозах был одинаковым. Низкие дозы левоамфетамина оказывают на норадреналин большее влияние, чем декстроамфетамин. D-амфетамин также обладает, хотя и небольшой, активностью в отношении повторного захвата 5-HT, в то время как активность L-амфетамина настолько мала, что вряд ли стоит о ней упоминать.

Есть вероятность, что из-за того, что левоамфетамин усиливает адренергические свойства, он приводит к сексуальному усилению по сравнению с D-амфетамином. Это может объяснить отзывы о том, что рацемат оказывает большее влияние на сексуальную функцию, чем чистый D-амфетамин. С другой стороны, для многих любой стимулятор в любой форме оказывает возбуждающее действие.

Также равное количество L-изомера почти не вызывало тех же побочных эффектов, что и D. И только когда дозировка левоамфетамина была удвоена (40 мг), побочные эффекты стали сравнимы с D-амфетамином (20 мг). Одно из старых исследований также показывает, что левоамфетамин,

поскольку у него меньше «центральных побочных эффектов», чем у декстроамфетамина, может со временем стать препаратом выбора для агрессивной,

враждебной подгруппы гиперкинетических детей/ Да, такие исследования проводились в 70-е годы. Кстати, с тех пор левамфетамин фигурирует только в исторических обзорах.

Период полураспада.​

Важно отметить, что период полураспада амфетамина сильно зависит от изомера. Для D-амфетамина период полувыведения составляет примерно 9-11 часов, а для L-амфетамина - 11-14 часов. pH мочи может изменять этот фармакокинетический параметр, который может варьироваться от 7 часов в кислой моче до 34 часов в щелочной моче.

Аддералл номер один содержит 76% декстроамфетамина к 24% левоамфетамина, при пересчете всех солей. В промышленной фармакологии существуют и другие комбинации энантиомеров амфетамина. Препараты на основе декстроамфетамина активно используются и сегодня. Однако левамфетамин остался за бортом истории. Последний представитель - сукцинат L-амфетамина продавался в Венгрии с 1952 по 1955 год под торговой маркой Cydril. Было бы интересно взглянуть на данные об этом препарате, но их практически нет в сети.

Хотя Сидрил привлек гораздо меньше внимания, чем рацемат или D-изомер, клинические испытания, проведенные в 1970-х годах, показали, что оба изомера амфетамина клинически эффективны при лечении СДВГ. Сегодня фармацевтические препараты, содержащие энантиочистый левоамфетамин, больше не производятся. Амфетамин находится под международным контролем. Энантиомеры D и L, а также рацемат включены в Список II Конвенции ООН 1971 года о психотропных веществах.

Что касается уличного амфетамина, то чаще всего он представляет собой рацемат в соотношении, близком к 1:1, что, скорее всего, связано с оптимизацией производства, ведь производить чистый D-амфетамин неэффективно. А левамфетамин больше подходит на роль терапевтического препарата, чем рекреационного вещества. Однако история показала, что даже в медицинской фармакологии левамфетамину, как отдельному веществу, не нашлось места.

4-фторамфетамин.​

(4-FA, 4-FMP, PFA, flava, 4floor, f-fluor, Flux CD cleaner, para-fluoroamphetamine, 4-fluorophenylaminopropane Flux, PAL-303) - новое психоактивное вещество класса амфетаминов, высокоактивный эмпатоген с эйфорическими эффектами, которые считаются менее интенсивными, чем у MDMA, и более интенсивными, чем у амфетамина, с последующей умеренной стимуляцией на период от 4 до 10 часов. Впервые он был обнаружен в Германии в ходе судебно-медицинской экспертизы в 2003 году, а к 2010 году его уже выявили в 12 других европейских странах, как в ходе судебно-медицинских исследований, так и в некоторых клинических исследованиях потребителей психостимуляторов. Примечательно, что новейшая химическая структура 4-FA отличается от той, которая упоминалась в более ранних исследованиях 1980-х годов.



Молекула 4-фтор-амфетамина содержит фенетиламиновое ядро и фенильное кольцо, которое связано с аминогруппой через этильную группу и дополнительную замещенную метильную группу. Учитывая тот факт, что 4-фторамфетамин непосредственно относится к классу фторированных аналогов амфетамина, он также имеет порошкообразный вид с низкой и умеренной гигроскопичностью и склонностью к образованию камней. Цвет вещества обычно светло-желтый, бежевый, кремовый, резкий на вкус, но имеет слегка насыщенный запах, отличный от амфетамина.

Фармакокинетика и фармакодинамика.​

Данных о фармакокинетике 4-ФА недостаточно в связи с его низкой популярностью на рынке. После перорального приема максимальная концентрация в плазме крови достигается в среднем через 2 часа. После однократного приема вещества в дозе 100 мг максимальная концентрация в плазме крови составляет 195 (155-316) нг/мл, а концентрация вещества в сыворотке крови через 12 часов после приема составляет в среднем 85 нг/мл. Учитывая тот факт, что 4-ФА в основном выводится с мочой, было проведено исследование, в котором определялась концентрация вещества в этом биологическом материале. После перорального приема стандартной дозы 4-фторамфетамина определяемая концентрация вещества присутствует в моче в течение 12 часов и находится в диапазоне 0,7-38 мг/л. Максимальная концентрация в моче достигается, в среднем, через 4 часа после приема.

На данный момент идентифицировано только 3 метаболита 4-фтор-амфетамина (в экспериментах они были обнаружены в низких концентрациях): первый - основной, второй - диастереомер 4-фтор-амфетамина, третий - гидроксилированный 4-фтор-амфетамин, который был конъюгирован, и его кривая концентрация-время совпадает с кривой 4-ФА. Таким образом, можно предположить, что 4-ФА имеет два пути метаболизма после перорального приема.

При проведении ЖХ-МС/МС 4-ФА можно обнаружить в слюне через 12 часов. Концентрация вещества в слюне через это время выше, чем в сыворотке, и составляет 403 нг/мл, а максимальная концентрация в слюне достигается через 1,25 часа. Медиана летальной дозы для этого вещества варьируется от 40 до 55 мг/кг. Период полувыведения вещества из сыворотки крови составляет в среднем 8,4 часа; учитывая значительные различия в концентрациях, при изучении констант соотношения концентраций в слюне и сыворотке крови экспоненциальная регрессия периода полувыведения не проводилась.

Имеются доказательства перекрестной реактивности при положительных тестах на амфетамин и МДМА, при этом только 4-FA присутствует во всех скринингах CEDIA DAU, где его среднее значение составляет 307 нг/мл при отсекающей концентрации 250 нг/мл. Кроме того, анализ, проведенный компанией Abbott TDx, дает некоторое подтверждение этим данным. Кинетика 4-FA изучалась даже в ушной сере (что является одним из важных этапов медицинского обследования наряду с исследованием наличия психоактивного вещества в волосах и ногтях для определения времени употребления). Так, через 1 час после перорального приема 150 мг 4-ФА его концентрация в ушной сере достигает в среднем 1,52 нг/мг. Время обнаружения вещества в ушной сере может достигать 7 дней.

Фармакодинамическая активность 4-фторамфетамина состоит из классического каскада амфетаминов, включающего высвобождение NE, DA и 5-HT в мозге и ингибирование их обратного захвата. Было доказано, что 4-ФА наиболее сильно индуцирует высвобождение NE, затем DA и 5-HT (EC50 <50, <200 и <1000 нМ, соответственно). Аналогичный эффект наблюдался и при ингибировании обратного захвата этих нейромедиаторов (значения IC50 для NE, DA и 5-HT составляли <0,4, <4 и <20 М, соответственно). В экспериментальных исследованиях было доказано, что влияние 4-ФА на дофаминергическую систему в ядре аккумбенса гораздо выше, чем на серотонинергическую. Так, в присутствии 4-ФА в дозе 1 мг/кг у крыс уровень ДА повышался на 300 %, а уровень 5-HT только на 30 %. В стриатуме уровень ДА увеличивался до 800 %.

Клинические эффекты применения.​

В исследованиях Brunt и Linsen сообщается, что после приема 4-FA пользователи отмечают различные эффекты, в основном связанные с принадлежностью вещества к группе амфетаминов. Чаще всего симптомы интоксикации 4-FA включают: снижение аппетита, сухость слизистых оболочек, потливость, мидриаз, покалывание в теле, трудности с координацией, бруксизм, повышение энергии и прилив сил, трудности с координацией, гиперактивность и повышение температуры тела.

Кроме того, возможны психологические эффекты, такие как выраженная эмпатогенность, ощущение счастья и радости, восполнение энергии. Нежелательные эффекты состоят из классических симптомов употребления психостимуляторов: тремор, спутанность сознания, возбуждение в состоянии покоя, нарушение зрения, тахикардия, повышение артериального давления, тахипноэ, головная боль, дисфагия, тошнота, рвота, синкопация, боль или дискомфорт в животе, очень редко слуховые или зрительные иллюзии или галлюцинации.

На данный момент существует лишь несколько статей, описывающих случаи острой токсичности 4-фтор-амфетамина. Представлен один из клинических случаев, пациент с острой интоксикацией с лабораторно подтвержденным присутствием вещества (концентрация в моче 64 мг/л). Пациент получал интенсивную терапию в отделении интенсивной терапии по поводу кардиогенного шока. Была проведена инвазивная вентиляция легких, пациент восстановился в течение двух недель и был выписан из больницы в удовлетворительном состоянии. Второй клинический случай был связан с серотониновым синдромом после приема 200 мг 4-ФА. Он поступил в отделение интенсивной терапии через 4 часа с симпатомиметическими эффектами: выраженным возбуждением, гиперрефлексией, мидриазом, диафорезом, тахикардией, повышением температуры тела до 41,4 С. После погружения в ледяную воду, интенсивной терапии он был выписан из больницы на следующий день с улучшением.

Способ применения, дозы, взаимодействие.​

Рекомендуется применять преимущественно перорально, используя желатиновые капсулы. Рекомендуется не принимать пищу в течение 2 часов и начать прием ингибиторов протонной помпы (омепразола) за 1 день до применения. Легкая пероральная доза составляет 0,5-0,9 мг/кг, и всегда рекомендуется начинать с минимальных доз. Средняя доза вещества составляет 0,9-1,4 мг/кг, высокой дозой считается любая доза, превышающая 1,4 мг/кг. Другой метод - интраназальное введение. Средняя доза для этого метода составляет 0,3-0,5 мг/кг. Начало действия вещества наступает в течение 30 минут с тенденцией к усилению эмпатогенного состояния, слабой эйфории, классическим эффектам психостимуляторов.

В начальной стадии могут наблюдаться тошнота, диспепсия, дискомфорт в верхней части живота и груди, затем симптомы полностью нивелируются. Продолжительность эффекта составляет 3-6 часов с плавным переходом к постэффекту, который может длиться в течение суток.

Низкий риск при использовании 4-FA вместе со следующими веществами: бензодиазепины, SSRI, MDMA.

Средний риск при использовании 4-FA вместе со следующими веществами: грибы, ЛСД, ДМТ, мескалин, 2С-х, каннабис, кетамин, кокаин, метоксетомин, кофеин, алкоголь, ГОМК.

Высокий риск: DOx, PCP, DXM, 5-MeO-xxT, 2C-Tx, NBOMes.

Крайне опасно использовать 4-фторамфетамин вместе с αMT, трамадолом, другими агонистами опиоидных рецепторов, ингибиторами МАО.

Препарат класса индазолов, обладающий делириозным действием. Он также обладает очень заметной стимуляцией ЦНС (которая может вызывать или не вызывать дискомфорт).

Общие эффекты включают:​

Галлюцинации (как OEV, так и CEV, как правило, бредовые с общим зловещим компонентом)

Эйфория (может переходить в дисфорию)

паранойя и страх

Бред

Стимуляция ЦНС (включает учащенное сердцебиение, потливость, дрожь, гипертермию)

Тактильные галлюцинации (поглаживания, укусы, прикосновения и т.д.)

Бред и психоз (чаще встречается при высоких дозах. Однако при низких дозах встречается не так часто).

Бензидамин имеет интригующую структуру, напоминающую структуру триптаминов, что может означать, что он обладает некоторыми психоделическими свойствами. Я провел несколько экспериментов и обнаружил, что бензидамин потенцируется кетамином, алкоголем и ЛСД, а также сильно потенцирует ЛСД (однако не потенцирует кетамин и алкоголь) и не имеет синергии с 2C-B и фактически приводит к довольно некомфортному трипу из-за чрезмерной стимуляции (есть вероятность, что он потенцирует BZY. Мне нужно будет повторить комбо, чтобы убедиться в этом). Однако я еще не пробовал BZY с другими веществами, такими как триптамины и опиоиды.

Продолжительность (для дозы 1000 мг, принятой перорально) :​

Начало: 30 минут

Пик: 6-8 часов

Продолжительность пика: 30-60 минут

Отходняк: 30-60 минут

Последействие: 6-24+ часа (стимуляция ЦНС может длиться гораздо дольше, чем сам трип)

Дозировка:​

Легкая - обычная: 500 мг; вызывает каннабиноидоподобный эффект камнеобразования, который действует волнами на протяжении всего трипа. Стимуляция не очень заметна и проявляется в учащенном сердцебиении и тряске. Могут возникнуть некоторые галлюцинации и легкая паранойя.

Средняя: 1000 мг; некоторые бредовые галлюцинации (люди-тени, существа, трассеры, морфинг, дыхание и другие визуальные аномалии). После начала галлюцинаций довольно часто возникает паранойя. Эйфория начинает уменьшаться по мере увеличения дозы, скорее всего, из-за усиления эйфории. Галлюцинации на этом уровне чаще всего не приводят к бреду, и вы продолжаете осознавать, что галлюцинируете.

Большая: 2000 мг+ (более высокие дозы повышают риск развития психотических симптомов и ГПОД); Очень частые галлюцинации, возникающие по всему периметру вашего зрения, которые могут вызывать дистресс. Могут возникать тактильные галлюцинации и, кроме того, во время плохих трипов могут возникать болевые ощущения (укусы, удары, порезы и т. д.). Очень часто присутствует значительная паранойя. Бред очень силен на этом уровне и может привести к тому, что вы будете считать, что выполняете задание или какую-то другую обыденную деятельность, а затем, по прошествии некоторого времени, вырветесь из этого состояния и поймете, что на самом деле вы этого не делали, что может привести к путанице и дезориентации. Галлюцинации, как правило, носят теневой характер, а при достаточно высоких дозах или на пике появляются твердые непрозрачные галлюцинации. Они также становятся более реалистичными (или вы становитесь более бредовыми в целом. Это не всегда легко определить) при более высоких дозах или чем ближе вы к пику. Ощущения также могут длиться значительно дольше, чем при более низких дозах.

Как и в случае с другими делириантами, из-за риска развития психоза настоятельно рекомендуется соблюдать меры по снижению вреда и не принимать это вещество тем, кто предрасположен к психическим расстройствам или страдает от них.

Бензидамином обычно злоупотребляют из-за его легального статуса в большинстве стран, а это значит, что чаще всего его дешевле и легче достать, чем другие вещества.

Экстракция:​

Поскольку продукты, содержащие бензидамин, обычно содержат и другие ингредиенты, которые становятся все более вредными в больших дозах, экстракция настоятельно рекомендуется, а в некоторых случаях и необходима.

Продукт, содержащий наибольшее количество бензидамина по лучшей цене, - это Tantum Rosa (другие названия - Tantum Verde) с удобной дозировкой 500 мг на пакетик, 10 пакетиков в коробке. Однако каждый пакетик также содержит ~9,5 г соли - очень большое количество, которое может быть опасным, если не учитывать этот фактор.

Существует несколько методов экстракции Tantum Rosa, каждый из которых отличается выходом и чистотой.

Методы:​

Экстракция спиртом/органическим растворителем.
Бензидамин хорошо растворим в органических растворителях, таких как спирт, что делает этот метод экстракции очень эффективным, поскольку соль растворяется только в полярных растворителях, таких как вода. Метод заключается в растворении содержимого пакетика в растворителе (предпочтительно теплом) и перемешивании в течение 5 минут для максимального растворения (количество растворителя зависит от используемого растворителя, но для изопропилового спирта это около 2,5 унций). Затем отфильтруйте раствор через фильтровальную бумагу или аналогичный материал, чтобы удалить соль, и влейте еще немного растворителя, чтобы максимально увеличить количество экстрагированного вещества. Наконец, отфильтрованный раствор следует выпарить (можно прокипятить или оставить сушиться на открытом воздухе. Большинство растворителей легко воспламеняются, поэтому будьте осторожны), пока не останутся только сухие белые кристаллы. Они должны быть похожи на соль, только выглядят более блестящими и мелкими.


Водная вытяжка.
Одна из самых дешевых и простых форм экстракции. Для этого необходимо растворить 500 мг бензидамина в 50 мл теплой горячей воды в чашке/стакане и перемешивать до полного растворения (он должен выглядеть мутно-белым/белоснежным). Оставьте в сухом прохладном месте по крайней мере на 10 часов или на ночь, чем дольше, тем лучше, и вы должны увидеть тонкую корочку, которая в некоторой степени является бензидамином высокой чистоты. Удалите эту корочку, избегая попадания соли, которая осела на дно контейнера, и вы получите приличный выход бензидамина высокой степени очистки. Я заметил, что иногда этот метод не срабатывает, и вместо этого в верхней части образуется слегка розовый/фиолетовый полупрозрачный осадок (скорее всего, из-за примесей), причем у меня это происходит примерно в 30 % случаев. Однако этот осадок все еще представляет собой растворенный бензидамин (с небольшим количеством соли, которая не должна быть вредной), и его можно выпарить, чтобы высушить и получить порошок.


Экстракция масляная.
Теория та же, что и с экстракцией спиртом, за исключением того, что пищевые органические масла не могут быть легко испарены, и в них все равно растворяется немного соли. Смешайте один пакетик в пробирке (лучше всего в тонком сосуде) со 100 мл теплой воды и 1-3 столовыми ложками растительного масла (я использую оливковое масло, так как его легче отличить от воды). Перемешайте, чтобы максимально разбить масло, пока не получится мутно-желтая эмульсия. Оставьте на время, пока все масло не осядет на дно, а затем извлеките это масло с помощью шприца (или любым другим способом, позволяющим избежать извлечения воды), после чего это масло будет употреблено в пищу. Обратите внимание, что этот способ имеет самый низкий выход среди всех методов, но, как ни странно, приводит к более длительному путешествию (скорее всего, из-за влияния на пищеварение).

Если добывается порошок, то его рекомендуется поместить в капсулы для таблеток, чтобы избежать вкуса и его местного онемения. Масло нужно быстро выпить и получить минимальный эффект местной анестезии (масло плохо смешивается со слюной, что уменьшает его количество в контакте с кожей).

Обзор неприятного и даже опасного состояния, которое недавно (в масштабах медицины) было выделено в отдельный диагноз и может коснуться каждого, кто регулярно употребляет каннабис.

Синдром каннабиноидной гиперемезии (КГГ) был впервые описан в 2004 году и связан с циклической тошнотой и рвотой с болями в животе у регулярных потребителей каннабиса.

Синдром CHS не очень хорошо известен. Врач отделения неотложной помощи в 2018 году отметил, что в течение 5 лет до этого состояние не попадало на их «радар», хотя сейчас его диагностируют все чаще. Многие люди удивлены тем, что каннабис может вызывать симптомы тошноты и рвоты, учитывая тот факт, что каннабис используется для предотвращения тошноты и рвоты. В качестве общего названия этого состояния было использовано портманто «скроминг» (крик + рвота).

Симптомы и диагностика.​

Несвоевременная диагностика продлевает страдания и является причиной многочисленных госпитализаций и ненужных дорогостоящих исследований, таких как лучевая диагностика, эндоскопия и даже эксплоративная лапароскопия. ХСН может предвещать серьезные осложнения, такие как острая почечная недостаточность, электролитные нарушения, ожоги кожи или кишечная псевдообструкция. Сообщалось также о смертельных случаях, вызванных ХСН, вероятно, связанных с электролитными нарушениями и обезвоживанием. Помимо состояния здоровья, ХВС и последующее использование горячей воды ассоциируются с высокими счетами за воду и ее нерациональным использованием.

Диагноз ставится на основании анамнеза. Систематический обзор Sorensen et al. определил основные характеристики пациентов с ХГВ:

- Сильная тошнота и рвота, повторяющаяся циклически в течение нескольких месяцев (100%)

- Боль в животе (85,1%)

- По крайней мере еженедельное употребление каннабиса (97,4%)

- История регулярного употребления каннабиса в течение >1 года (74,8%)

- Устранение симптомов после прекращения употребления каннабиса (96,8%)

- Навязчивый горячий душ или ванна с облегчением симптомов (92,3%)

- Возраст <50 лет на момент обследования (100%).

Фазы.​

CHS состоит из трех фаз:

1. Продромальная фаза включает в себя тошноту ранним утром, страх рвоты, анорексию и боли в животе, которые продолжаются в течение нескольких дней. Многие люди увеличивают потребление каннабиса во время

в этой фазе, ошибочно полагая, что это облегчит тошноту и другие симптомы.

симптомы.

2. Гиперемическая фаза характеризуется циклическими приступами неконтролируемой тошноты и рвоты, а также усилением болей в животе и желанием принять горячую ванну, чтобы облегчить симптомы. Такая циклическая рвота может повторяться каждые несколько недель или месяцев.

3. В фазе выздоровления симптомы рассасываются. Эта фаза, которая наступает, когда пациент воздерживается от употребления каннабиса, характеризуется возвращением к нормальному питанию и принятию ванны, а также

отсутствие тошноты, рвоты и болей в животе. Даже при воздержании симптомы ХСН могут исчезнуть через 7-10 дней.

Повторное введение каннабиса обычно приводит к немедленному возобновлению симптомов.

Механизмы.​

Были предложены различные механизмы, объясняющие, как у некоторых людей установленные противорвотные свойства каннабиса преодолеваются и развивается ХСН. Идентифицировано около нескольких сотен каннабиноидов, и каждый из них потенциальнои по-разному влияет на механизмы развития заболевания. Одна из гипотез предполагает, что стимуляция энтеральных каннабиноидных рецепторов 1 (CB1) подавляет моторику желудка и кишечника, что, возможно, вызывает рвоту, связанную с ХСН.

Другая гипотеза связана со стимуляцией сосудистых рецепторов CB1, вызывающих вазодилятацию в бассейне. Как это бывает при поздних стадиях цирроза, брыжеечный застой может способствовать появлению симптомов. Воздействие горячей воды перераспределяет приток крови к коже, что может объяснить облегчение симптомов. На основании наблюдений и исследований на животных было также высказано предположение, что каннабис нарушает гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, влияя на гомеостаз пищеварения и терморегуляцию, что сходно с синдромом циклической рвоты.

Наконец, была выдвинута гипотеза о том, что генетические изменения в печеночных ферментах, трансформирующих наркотики, приводящие к избыточному уровню проэметических метаболитов каннабиса, могут объяснить различия в клинических проявлениях у потребителей каннабиса. В публикациях часто не указывается вид каннабиса. Однако одно обсервационное исследование, включавшее 2567 пациентов, обратившихся в академическое отделение неотложной помощи с заболеваниями, связанными с каннабисом, показало, что ХСН чаще встречается у людей, подвергшихся воздействию вдыхаемого каннабиса.

Эпидемиология.​

Данные ретроспективного исследования, проведенного в США и включавшего 1571 пациента, показали, что ХСН страдают до 6% пациентов, обращающихся в отделения неотложной помощи по поводу повторяющейся рвоты. Более того, среди тех, кто регулярно курит каннабис, примерно треть из них сообщает о горячем душе или ванне как о средстве облегчения тошноты и/или рвоты. Если экстраполировать эти результаты на население США, то можно предположить, что ежегодно от ХСН страдают 2,1-3,3 миллиона человек. В Колорадо, где каннабис был легализован в 2009 году, число обращений в отделения неотложной помощи по поводу циклической рвоты после легализации увеличилось вдвое. По оценкам, в 2013 году потребителями каннабиса в мире были 182 миллиона человек, а в 2016 году их число увеличится до 192 миллионов.

Таким образом, ХСН может быть важным диагнозом, который следует учитывать при обращении пациента с повторяющейся рвотой.

Как снять симптомы?​

Единственным долгосрочным эффективным методом лечения является отказ от каннабиса, при этом полное и стойкое устранение симптомов происходит в течение первых двух недель после отказа от каннабиса.

Погружение в горячую ванну или душ снимает симптомы за несколько минут, причем облегчение наступает при более высокой температуре воды. Некоторые пациенты сообщают, что проводят в ванне более половины дня и даже просыпаются после сна, чтобы принять душ. Эффективность принятия ванны плохо изучена. Однако, поскольку рецепторы CB1 расположены вблизи терморегуляторного центра в гипоталамусе, была выдвинута гипотеза, что они играют роль в вазодилатации кишечника и регуляции температуры тела.

Капсаицин также был описан как недорогой, легкодоступный и безопасный метод лечения ХСН с достаточной эффективностью. Предполагается, что капсаицин активирует рецептор TRPV1, связанный с G-белком, который взаимодействует с эндоканнабиноидной системой.

Предлагаемая схема заключается в местном нанесении крема с капсаицином в концентрации 0,075% на живот или тыльную сторону рук пациента 3 раза в день, при этом следует избегать чувствительных зон - лица, глаз, сосков и промежности.

При нанесении крема аппликатор должен надеть нитриловые перчатки и вымыть руки после нанесения. Пациент может испытывать первоначальный дискомфорт, а побочные эффекты могут включать местное жжение, зуд, покраснение и отек, особенно при использовании больших доз. При чрезмерном раздражении промывание кожи с мылом или спиртом эффективнее удаляет капсаицин, чем обычная вода. Во многих больницах этот препарат входит в перечень лекарственных средств, и его можно найти в автоматах в отделении неотложной помощи или получить в стационарной аптеке.

Были предприняты попытки симптоматического лечения, но пациенты плохо реагируют на многие распространенные противорвотные препараты, такие как прометазин, метоклопрамид и ондансетрон, а также на нетипичные средства, такие как бензодиазепины и оланзапин.

Антидофаминергические антипсихотики, такие как галоперидол и дроперидол, оказались умеренно успешными в борьбе с симптомами во время гиперемической фазы. Недавний ретроспективный обзор показал, что у пациентов с ХСН, получавших дроперидол, продолжительность пребывания в стационаре была меньше в два раза по сравнению с пациентами, получавшими традиционную терапию. Было показано, что дельта-9-тетрагидроканнабинол увеличивает синтез дофамина, его оборот, отток и клеточное возбуждение, что может объяснить механизм успеха этого класса лекарств. Типичная дозировка галоперидола составляет 5 мг внутривенно или внутримышечно, а дроперидола - от 0,625 мг до 2,5 мг внутривенно. Потенциальным неблагоприятным лекарственным эффектом является удлинение интервала QT, о котором сообщалось при применении обоих препаратов. Риск удлинения интервала QT обычно возникает при внутривенном введении и при количестве, превышающем рекомендуемую дозу. Эти фармакологические методы могут быть полезны на этапе облегчения желудочно-кишечных симптомов и боли, но они не предназначены для длительного лечения, поскольку сами по себе предвещают серьезные побочные эффекты.

Другие методы лечения могут включать ингибиторы протонной помпы для лечения гастрита и реанимацию для коррекции баланса жидкости и электролитов, чтобы предотвратить повреждение конечных органов или аритмию, соответственно.

Наконец, большинство авторов рекомендуют избегать опиоидов для обезболивания, которые могут усугубить тошноту.

Грибы, содержащие псилоцибин, продаются в свежем или сушеном виде и имеют длинные, тонкие ножки, увенчанные шляпками с темными жабрами на нижней стороне. У свежих грибов белые или беловато-серые ножки; шляпки темно-коричневые по краям и светло-коричневые или белые в центре. Сушеные грибы обычно ржаво-коричневые с отдельными участками белого цвета.

Один из самых древних психоделиков, известных миру. Возраст наскальных рисунков ритуалов, в которых использовались «галлюциногенные» грибы, насчитывает 6500-9000 лет.

В природе известно несколько родов псилоциновых или псилоцибинсодержащих грибов. Мы рассмотрим род Psilocybe, в частности Psilocybe Cubensis. как наиболее массовый, легко выращиваемый и, следовательно, коммерчески доступный вид.

ИСТОРИЯ И ПРЕДПОСЫЛКИ.​

Волшебные грибы, псилоцибин (4-фосфорилокси-N,N-диметилтриптамин) и псилоцин - химические соединения, получаемые из некоторых видов сушеных или свежих галлюциногенных грибов, произрастающих в Мексике, Южной Америке, а также в южных и северо-западных регионах Соединенных Штатов. Псилоцибин классифицируется как индол-алкиламин (триптамин). По своей структуре эти соединения схожи с диэтиламидом лизергиновой кислоты (ЛСД), и ими злоупотребляют из-за их галлюциногенного и эйфорического эффекта, вызывающего «трип». Галлюциногенный (психоделический) эффект, вероятно, обусловлен воздействием на серотониновые (5-HT) рецепторы центральной нервной системы.

Псилоцибин (4-фосфорилокси-N,N-диметилтриптамин) - это замещенный индолалкиламин, относящийся к группе галлюциногенных триптаминов. Псилоцибин был выделен из центральноамериканских грибов (Psilocybe mexicana) известным швейцарским химиком Альбертом Хофманом в 1957 году, а в 1958 году впервые был получен синтетическим путем. Он был обнаружен во многих видах грибов по всему миру. Существует более 180 видов волшебных грибов, которые содержат химические вещества псилоцибин или псилоцин. Как и пейот (мескалин), галлюциногенные грибы веками использовались в туземных или религиозных обрядах. И псилоцибин, и псилоцин также можно получить синтетическим путем в лаборатории. Есть сведения, что псилоцибин, купленный на улицах, на самом деле может быть другими видами грибов, в которые добавляют ЛСД.

ФАРМАКОДИНАМИКА И НЕЙРОХИМИЯ.​

При определенных условиях псилоцибин превращается в псилоцин в кишечнике. После перорального приема (натощак) псилоцибин обнаруживается в значительных количествах в плазме крови в течение 20-40 минут. Псилоцибин и псилоцин по своей структуре схожи с нейромедиатором серотонином (5-гидрокситриптамином), биологически активным веществом, передающим импульс через синаптическое пространство между нейронами. Псилоцибин взаимодействует в основном с серотонинергической нейротрансмиссией (подтипы рецепторов 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2A и 5-HT2C). Однако замена серотонина на псилоцибин не может объяснить всех эффектов. При высоких дозах заметно влияние на рецепторы норадреналина.

Гипотеза, возникшая в ходе недавних исследований псилоцибина на людях, предполагает, что изменения в различных петлях обратной связи между корой и таламусом ответственны за «открытие таламического фильтра для сенсорного входа» как причину вызванной псилоцибином лобной гиперфронтальности. Рассмотренные данные свидетельствуют о том, что псилоцибин обладает низкой токсичностью и может рассматриваться как физиологически хорошо переносимый препарат. Однако большинство исследований являются старыми и не соответствуют современным стандартам изучения безопасности. В частности, отсутствуют надлежащим образом проведенные фармакологические исследования безопасности. Осложнения могут быть вызваны главным образом его психотомиметическим действием на уязвимых людей, особенно в неконтролируемых условиях.

Псилоцин/ псилоцибин, алкалоиды семейства триптаминов, обладают низкой токсичностью. Псилоцибин обладает высоким «терапевтическим индексом», то есть для получения «желаемых» эффектов требуются относительно небольшие дозы. Токсичные дозы практически невозможно использовать в «натуральном виде». В экспериментах на животных LD50 (доза, при которой погибает 50%) составляла 150-300 мг/кг. Применимо к человеку - это от 10 до 40 кг «сырых» грибов. Во всех известных случаях основной причиной смерти были несчастные случаи, произошедшие в состоянии наркотического опьянения или проявления скрытых психических расстройств.

ОСНОВНЫЕ ФИЗИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ.​

Эффекты псилоцибина схожи с эффектами других галлюциногенов, таких как мескалин из пейота или ЛСД. Психологическая реакция на употребление псилоцибина включает в себя зрительные и слуховые галлюцинации и неспособность отличить фантазию от реальности. Также могут возникать панические реакции и психозы, особенно при приеме больших доз псилоцибина.

Положительные.​

повышение настроения, эйфория.

повышенное хихиканье и смех.

творческие, философские или глубокие мысли: идеи текут легче.

скучные задачи или развлечения могут стать более интересными или забавными.

ощущение озарения.

духовный опыт, меняющий жизнь.

интенсивное чувство удивления.

парадоксальное ощущение нормальности и глубокого изменения психики.

может прервать череду кластеров у тех, кто страдает от кластерных головных болей [Лечение кластерной головной боли].

изменение перспективы.

НЕЙТРАЛЬНЫЕ.​

повышенная эмоциональная чувствительность.

общее изменение сознания (как и у многих психоактивных веществ).

изменение восприятия времени [Wittmann 2006].

Время кажется проходящим медленнее (минуты кажутся часами).

чувствительность к свету; свет кажется ярче.

звездочки и радужные узоры вокруг точечных светильников.

повышенная чувствительность к движению в периферийном зрении.

Зрения с открытыми и закрытыми глазами (обычно при средней и более сильной дозе).

сонливость, вялость.

расширение зрачков.

ощущение энергии или жужжания в нервной системе/периферических конечностях.

Воспоминания оживают.

НЕГАТИВНЫЕ.​

сильное чувство страха.

головная боль, обычно по мере ослабления эффекта, иногда на следующий день и до 24 часов.

тошнота, газы, желудочно-кишечный дискомфорт, особенно если грибы едят сырыми и/или сухими.

легкое или сильное беспокойство.

спутанность сознания.

головокружение, вертиго.

головокружение или обморок (при пониженном кровяном давлении).

может спровоцировать или усугубить скрытые или уже существующие психические расстройства.

нарушение рабочей памяти (снижение способности выполнять задачи, требующие текущего запоминания и внимания).

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ:​

Общая продолжительность - 4 - 7 ч;

Начало - 15 - 60 мин;

Подъем - 15 - 30 мин;

Спуск - 1 - 3 ч;

Последействие - 0 - 6 ч;

Похмелье / следующий день - - -

ДОЗИРОВКА И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ:​

Дозировка (указана для сушеных грибов P. cubensis, для сырых свежих грибов необходимо умножить на ~10

Легкая 1-2 грамма (для начинающих)

Средняя 2-4 грамма (оптимальная дозировка для большинства людей)

Высокая 4+ грамма (рекомендуется для опытных, уверенных в себе людей. сильный, интенсивный трип, выраженные переживания, потеря эго, глубокий «психоделический опыт»).

«Неоклассика».​

Залейте сухой порошок кипятком («разрушение» псилоцибина в горячей воде - миф), дайте завариться до остывания, раствор приобретет синеватый оттенок, это нормально. Выпейте получившуюся «кашицу». (Некоторые используют только процеженный настой).

«Метод с лимонным соком».​

Несмотря на некоторые предположения об этом процессе с точки зрения химии, на мой взгляд, это чушь. Данный метод больше используется для «зажимания» не самого приятного вкуса. Описанное усиление эффекта, скорее всего, является плацебо. Но я не буду утверждать, что это однозначно так. Можно взять 150 мл теплой воды + 50-100 мл лимонного сока, добавить измельченные грибы. Затем оставить завариваться на 20 минут, периодически энергично помешивая/встряхивая. Принимайте процеженную жидкость или как есть.

"Боль и страдания".​

Это один из самых правильных и «естественных» методов, со своей специфической «аурой» и действием.

Нам понадобятся:

- Грибы свежие или сушеные, главное требование - целые

- Сила воли и умение «подавлять рвоту», салфетка или платок, чтобы вытирать слезы, текущие после проглатывания каждой новой порции грибов

Отламывайте или откусывайте кусочки грибов, промывайте их чистой водой. Размер кусочков должен быть таким, чтобы вы могли спокойно их проглотить. Главное правило - не допускать жевания. Почему? Попробуйте понять после нескольких раз употребления

Сочетание с другими препаратами: Грибы самодостаточны. Сочетание их с другими веществами - признак «дурного вкуса». Единственным допустимым исключением может быть марихуана. она неплохо «сглаживает» вход в трип в небольших дозах. Курение на «спаде» также допустимо. Хорошо подходит для одиночек, ныряющих «поглубже». Для умеренного путешествия с любимым человеком/людьми не очень подходит. После курения марихуаны «на пике», действие грибов наоборот становится легче/возвращает к реальности. Это очень индивидуально. Даже с марихуаной нужно быть осторожным, если у вас нет особого опыта общения с психоделиками.

Сочетание марихуаны с псилоцибиновыми грибами может повысить риск развития такого расстройства восприятия, как HPPD.

Комбинации которых следует избегать:​

- Антидепрессанты (SSRIs, TCAs, особенно MIAOIs, независимо от обратимости-селективности!);

- Психостимуляторы/эуфоретики. (возможное исключение, к которому все еще есть вопросы: MDMA и мефедрон);

- Алкоголь (в больших дозах).

Возможна комбинация:​

- MDMA;

- Другие психоделики (исключение: 25-Nbome);

- Диссоциативы;

- Опиаты.

Толерантность чрезвычайно высока, поэтому для достижения тех же эффектов рекомендуется перерыв не менее 2-4 недель.

Общие рекомендации:​

Не употребляйте психоделики с малознакомыми людьми, в большой компании, а также с теми, с кем вам неприятно контактировать;

В день употребления у вас не должно быть запланировано никаких мероприятий;

Выберите обстановку и время. Идеальный вариант - на природе, вдали от людей, которые могут вам мешать. Не забудьте заранее приготовить дрова и разбить лагерь. Бегать по ночному лесу «собирать хворост» под хорошей дозой грибов - не лучшая идея. Время суток зависит от ваших предпочтений. «Поход» днем - это более красочно и «наглядно». Ночью преобладают более глубокие, мистические и религиозные переживания. Подумайте заранее о том, что вам может понадобиться. Составьте «плейлист». Подготовьте вещи, которые могут вас заинтересовать (блокнот, диктофон, полный набор для рисования);

Отключите телефоны/социалку. Никто не должен вас беспокоить!

РЕКОМЕНДАЦИИ ПРИ ИНТОКСИКАЦИИ ПСИЛОЦИБИНОВЫМИ ГРИБАМИ​

Интоксикация галлюциногенными грибами не оказывает разрушительного действия на биологический организм.

Риски:

Плохой «трип» (паранойя, бред, тревога).

Активация скрытых психических состояний.

Физическая травма тела в состоянии измененного сознания.

Симптомы:

паническая атака.

паранойя.

психоз.

многократная рвота.

Нарушение координации.

мышечная слабость.

интенсивные галлюцинации.

ощущение потери самоконтроля.

ПЕРВАЯ ПОМОЩЬ.​

Не оставляйте пользователя без присмотра.

Контролируйте эмоциональное состояние.

Обеспечьте горизонтальное положение и приток воздуха.

Постарайтесь переключить тревожные мысли потребителя с помощью диалога.

Если после употребления не прошло более 1,5 часов, то можно вызвать рвоту и очистить желудок.

Обратитесь к специалисту местной службы спасения.

Любое плохое путешествие имеет тенденцию заканчиваться. Объективных причин для беспокойства о своем физическом здоровье нет.

Медикаментозное лечение: Седативные средства / транквилизаторы:​

Алпразолам - 1 мг - «Ксанакс XR», «Ксанор», «Алпрокс», «Ниравам», «Фонтин»

Диазепам 2 - 5мг - «Диаземульс», «Диапам», «Рипид», «Релиум», «Стесолид», «Апаурин»

Постарайтесь сосредоточиться на позитивных мыслях, изменить ситуацию, сделать перезагрузку и поддержать разговор с няней. Это просто психоделический трип, который вы усложняете хаотичным потоком мыслей с ложными выводами о своем состоянии.

Что такое цветок голубого лотоса?​

Голубой лотос (Nymphaea caerulea) - водное растение, встречающееся в пресноводных прудах и озерах Восточной Африки.

Цветок голубого лотоса был тесно связан с солнцем. Утром, когда солнце встает, лепестки раскрываются. Вечером, когда солнце садится, лепестки снова закрываются. Поэтому древние египтяне считали его тесно связанным с богом солнца Ра.

Голубой лотос также способен процветать в илистой, лишенной кислорода почве на дне озер и прудов, где не могут расти никакие другие растения. Считалось, что мир был создан из распустившегося цветка голубого лотоса, проросшего из бесплодных первозданных вод.

Помимо метафорических отсылок, цветок голубого лотоса обладает психоактивными свойствами, которые подчеркивают его духовное значение. Он содержит два ключевых алкалоида с психотропным действием - апорфин и нуциферин. Оба эти соединения обладают опиоидоподобной активностью и вызывают трансовое состояние сознания.

Примечание: не следует путать цветок голубого лотоса (Nymphaea caerulea) с цветком священного лотоса (Nelumbo nucifera). Хотя оба растения содержат соединение нуциферин, они не считаются взаимозаменяемыми и не обладают одинаковыми эффектами.


Какие активные ингредиенты содержатся в цветках голубого лотоса?
Активные компоненты цветков голубого лотоса - апорфин и нуциферин - классифицируются как изохинолиновые алкалоиды.

Это делает их химически родственными бензилизохинолиновым алкалоидам, таким как морфин и кодеин, а также противомикробным препаратам сангвинарину и берберину.


1. Апорфин и апоморфин.
Апорфин является самым основным представителем большой классификации алкалоидов апорфина, в которую входят нуциферин, нимфеин, нимфалин, нуфарин, α- и β-нуфаридин - все они встречаются в роде водяных лилий (Nymphaea).

Попадая в организм, апорфин преобразуется в апоморфин, который имеет много структурных сходств с морфином.

Апоморфин используется в качестве препарата для лечения болезни Паркинсона, алкоголизма, наркомании и эректильной дисфункции под торговым названием Apokyn.


Было показано, что апоморфин обладает следующими фармакологическими свойствами.
Неселективный агонист дофаминовых рецепторов (преимущественно D2)

Агонист 5-HT2 рецепторов

Агонист α-адренергических рецепторов.


2. Нуциферин
Нуциферин - еще один тип алкалоидов апорфина, встречающийся в растениях рода Nymphaea. Больше всего его в видах Nymphaea caerulea.

Это соединение также встречается в другом виде под названием Nelumbo nucifera (священный лотос), произрастающем в Центральной Азии.

Действие нуциферина еще изучается, но пока исследователи обнаружили, что это соединение имеет поразительное сходство с антипсихотическими препаратами типа арипипразола.


Было доказано, что нуциферин обладает следующими фармакологическими свойствами.
Антагонист 5-HT2A, 5-HT2C и 5-HT2B

Обратный агонист 5-HT7

Частичный агонист D2, D5 и 5-HT6

Агонист 5-HT1A

Ингибитор транспортера дофамина.


3. Другие ингредиенты.
Цветок голубого лотоса также содержит впечатляющую коллекцию антиоксидантов, включая различные флавоноиды, кверцетин, каэмпферол, галловую кислоту и мирицетин (антиоксиданты).

Эфирное масло растения содержит высокую концентрацию тритерпена под названием сквален, который является популярным ингредиентом для средств по уходу за кожей благодаря своей роли в смазывании и защите кожи.

Как использовать цветок голубого лотоса.​

Традиционно цветок голубого лотоса заваривали в виде крепкого чая.

Хотя этот способ остается актуальным и сегодня, существуют и другие, более эффективные методы использования этого растения.

Обратите внимание, что безопасность цветка голубого лотоса еще не подтверждена. Из-за наркотических и потенциально вызывающих привыкание свойств апоморфина риск злоупотребления этим травяным экстрактом вполне вероятен - особенно при использовании концентрированного абсолюта в вапорайзере.


1. Чай из цветков голубого лотоса
Самый простой способ использовать цветок голубого лотоса - приготовить из него чай:

Нагрейте воду до кипения и добавьте в ситечко около двух столовых ложек сушеных цветков голубого лотоса.

Залейте чай горячей водой и накройте крышкой.

Дайте чаю настояться около 5 минут, прежде чем пить.

Цветок голубого лотоса содержит высокую концентрацию эфирных масел. Если вы хотите сохранить невероятный аромат этого чая, важно использовать не совсем кипящую воду (оптимально 80ºC) и накрывать кружку крышкой, пока чай настаивается. Это уменьшит количество летучих масел, которые могут улетучиться во время приготовления чая.

При необходимости вы можете ароматизировать чай медом, нектаром агавы или сахаром, но он и так обладает приятным вкусом сам по себе.


2. RDA вапорайзеры.
Смолы цветков голубого лотоса иногда используются в специализированных устройствах, называемых RDA vape.

RDA означает «перестраиваемый капельный атомайзер». Это особый вид вейпа, который позволяет добавлять смолы непосредственно в нагревательную спираль. В них нет резервуара, поэтому смолу цветка голубого лотоса нужно капать на спираль время от времени.

Затем смола испаряется и вдыхается, где быстро всасывается через легкие.

Исследования подтвердили, что апоморфин и нуциферин сохраняют жизнеспособность в процессе распыления и могут вдыхаться для более эффективной доставки.


3. Абсолют цветков голубого лотоса.
Большинство эфирных масел извлекается с помощью процесса, называемого паровой дистилляцией. Однако некоторые растения, в том числе цветок голубого лотоса, жасмин и иланг-иланг, извлекаются с помощью растворителей.

В результате этого процесса получается экстракт, называемый абсолютом, который гуще и сильнее обычных эфирных масел.

Абсолют голубого лотоса часто используется в производстве средств по уходу за кожей, парфюмерии и благовоний. Он обладает легким цветочным ароматом, чем-то напоминающим иланг-иланг, но не таким цветочным и с легким пряным компонентом.


4. Спиртовые настойки и настои.
Цветок голубого лотоса часто добавляли в алкогольные напитки, чтобы сохранить аромат и активные компоненты растения надолго.

Хотя вина или спиртные напитки, настоянные на голубом лотосе, встречаются нечасто, их легко приготовить в домашних условиях, просто замочив высушенные цветки голубого лотоса в бутылке водки или спиртного напитка по вашему выбору на несколько недель, а затем процедив растительную массу.